肠道微生物组是治疗2型糖尿病（T2D）的潜在靶点，但到目前为止并无有效干预措施。为此，国家内分泌代谢病临床医学中心（上海）、上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌科王卫庆教授团队设计并开展了PREMOTE研究（the Probiotics and BBR on the Efficacy and Change of Gut Microbiota in Patients with Newly Diagnosed Type 2 Diabetes，小檗碱（BBR）联合益生菌治疗初发2型糖尿病患者的多中心前瞻性干预研究）并与深圳华大生命科学研究院李俊桦团队完成宏基因组及比较基因组分析，本研究已于近期发表在Nature Communications（IF：12.121）杂志。

研究背景

T2D复杂的病理生理学对控制高血糖和糖尿病相关的死亡率构成了重大挑战。在过去的十年中，肠道菌群在调节宿主代谢中起到了关键作用，同时肠道菌群失调与肥胖和糖尿病发展的关系也已被广泛研究。来自人类和动物研究的证据表明，肠道菌群是介导减肥手术、饮食控制和降糖药治疗效果的共同途径。最近的证据表明，阿卡波糖和二甲双胍都可以通过改变肠道菌群共生关系和阻断肠道胆汁酸（BA）信号来抑制微生物的胆汁酸代谢，从而部分发挥它们的代谢益处。有趣的是，BA信号已被证明是肠道微生物诱导的肥胖所必需的，并介导了减肥手术的治疗效果。因此，肠道微生物组和微生物BA信号已成为治疗T2D的靶点。

寻找T2D或其他代谢性疾病的微生物靶向治疗方法已得到越来越多的关注。在印度阿育吠陀医学和中国的传统医学中,小檗碱和黄连作为古代抗腹泻的药物,通过促进肝脏脂质代谢或脂肪褐变，可以有效治疗代谢紊乱，包括T2D。然而，与二甲双胍类似，小檗碱在体内的具体靶点尚未明确，其较差的口服生物利用度提示其可能对肠道微生物群产生影响。有研究表明，小檗碱引起的显著的肠道微生物群改变和一些与微生物相关的机制，包括可能改变短链脂肪酸和胆汁酸的代谢，已经被发现是小檗碱代谢获益的基础。

利用益生菌治疗代谢疾病是肠道微生物组研究的另一个热门话题。不同菌株和配方的使用、目标人群的异质性以及不同的质量和有效性可能是导致益生菌介入结果存在争议的原因。有趣的是,包括我们在内的研究表明，在仅使用二甲双胍或阿卡波糖后，含有乳酸杆菌和双歧杆菌等属的固有益生菌会在T2D患者的粪便中富集，这与药物的降糖作用密切相关，而小檗碱会阻断这一过程。因此，益生菌联合小檗碱是否比单独使用益生菌或小檗碱具有更好的抗糖尿病疗效，这是一种可能性。

研究设计

为评估益生菌联合小檗碱这一靶向肠道微生态重塑的治疗方案的降糖效果，瑞金医院王卫庆教授团队对来自中国20个中心的初发T2DM患者进行了一项为期3个月的多中心、年龄分层、随机双盲、安慰剂对照的临床干预研究。主要评估益生菌联合小檗碱这一靶向肠道微生态重塑的治疗方案的降糖效果。该试验招募了409名符合条件的参与者，以1：1：1：1方式随机分配到四个不同治疗组。在为期1周的庆大霉素预处理后，完成了12周的单用小檗碱、益生菌联合小檗碱、益生菌或安慰剂的治疗。

此项研究首先用庆大霉素部分抑制肠道原生菌群，后将小檗碱（黄连素）与益生菌配方共服以提高益生菌的肠内水平。其中使用的益生菌粉是与交大昂立公司合作研制的特殊益生菌配方合剂ProMetS；该合剂由9株益生菌株组成，包括了课题组前期GUT研究（Nat Commun 2017）中鉴定的多个与阿卡波糖降糖疗效相关的双歧杆菌和乳杆菌等菌种。小檗碱由东北制药提供。

研究发现

作为主要结果，益生菌联合小檗碱组（最小二乘平均值[95%CI]，-1.04[-1.19，-0.89]%）和小檗碱组（-0.99[-1.16，-0.83]%）中糖化血红蛋白（HbA1c）的变化显著大于安慰剂组和益生菌组（−0.59[-0.75，−0.44]，-0.53[-0.68，−0.37]%，P<0.001）。而胰岛素抵抗稳态模型评估指数（HOMA-IR）仅在益生菌联合小檗碱组中显著降低。

进一步在不同年龄分层亚组分析中发现：老年患者中益生菌能更显著地促进小檗碱降低HbA1c的作用。利用高通量宏基因组测序及生物信息学分析发现了益生菌联合小檗碱治疗可显著改变肠道菌群组分，较小檗碱单用改变更多菌种，包括肠道布氏瘤胃球菌。体外实验首次发现该菌的次级胆汁酸转化旺盛。因而益生菌可能通过联合小檗碱降低包括布氏瘤胃球菌在内的肠道共生菌群脱氧胆酸的生成，从而阻断肠道胆汁酸信号，达到增强小檗碱改善糖代谢的效果。

图 主要研究结果

研究意义

本研究从临床研究结果发现菌群与降糖疗效的关系，结合2型糖尿病肠道菌群的特点，尝试实现肠道微生态重建的临床疗效验证。在以往用小檗碱的“调”，到今天先用庆大霉素“清”，再结合益生菌的“补”，最终提出了有中国特色兼具“清，调，补”的2型糖尿病治疗新方案。当然，长期临床疗效和安全性有待进一步的大样本长时程的研究来证实。

瑞金医院张翼飞主任医师，顾燕云研究员，博士研究生王姝洁，华大生命科学研究院任华慧，钟焕姿为共同第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-020-18414-8