咖啡和茶含有大量咖啡因，是全世界最受欢迎的饮料之一，这使咖啡因成为消费最广泛的精神活性剂。除了咖啡和茶，可可豆、耶尔巴哑光叶和瓜拉纳浆果也含有咖啡因。咖啡因也可以合成并添加到食品和饮料中，包括软饮料、能量饮料、能量注射剂、片剂，用于减少疲劳。此外，咖啡因还广泛用于治疗婴儿早产呼吸暂停，咖啡因和镇痛剂联合还可用于疼痛治疗。

表1.美国常见食品、饮料、药品中的咖啡因含量

人类饮用咖啡和茶已有几百年历史，成为文化传统和社会生活的重要组成部分，人们饮用咖啡以提神和提高工作效率。表1展示了常见的咖啡因来源和其中咖啡因的含量。一般来说，咖啡、能量饮料和咖啡因片剂中的咖啡因含量最高，茶中含量中等，软饮中最少。在美国，85%的成年人每天饮用咖啡，平均每天的咖啡因摄入量约135mg，相当于1.5杯标准咖啡（235ml）。咖啡是成年人咖啡因摄入的主要来源，而软饮和茶则是青少年摄入咖啡因的主要来源（图1）。

图1美国青少年和中年咖啡因摄入来源和每日平均摄入量。

数据来自2011-2012年国家健康和营养检查调查，A 显示青少年咖啡因来源和每日摄入量，B小组显示 35 至 49 岁成人的咖啡因来源和每日摄入量。

长期以来，人们一直担心咖啡和咖啡因会增加癌症和心血管疾病的风险，但最近，咖啡因对健康获益的证据浮出水面。有关咖啡因和咖啡研究的一个关键问题是，咖啡含有数百种其他有生物活性的化学物质，包括多酚（如绿十合仁酸和柠檬素）、生物碱三角素、在烘烤过程中形成的黑色素、钾和维生素B3（烟酸）、以及少量的镁。这些咖啡化合物可以减少氧化应激、改善肠道菌群、调节糖脂代谢。而存在于未经过滤咖啡中的二丁二醇则会增加血胆固醇水平。因此，对咖啡和其他膳食来源的咖啡因的研究结果应谨慎解释，因为影响可能不是由咖啡因本身造成。

咖啡因的代谢、生理作用、毒理作用

吸收与代谢

在化学上，咖啡因是一种甲基苯丙氨酸（1,3,7-三甲基三氨酸）。咖啡因常在摄入后45分钟内完全吸收， 15-120分钟在血液中达到浓度后峰值。在肝脏中，咖啡因由细胞色素P-450（CYP）酶代谢，特别是CYP1A2。咖啡因代谢物包括对羟基苯胺、少量茶碱和异溴素，它们进一步代谢为尿酸，最终进入尿液排泄。成人体内咖啡因的半衰期因人而异，一般为2.5-4.5小时。新生儿代谢咖啡因的能力有限，半衰期约为80小时；5-6个月大后，每公斤体重咖啡因代谢能力不会随着年龄的增长而变化。吸烟可大大加快咖啡因的新陈代谢，将半衰期降低50%；而口服避孕药可使咖啡因的半衰期翻一倍；怀孕会大大降低咖啡因的代谢，尤其是在妊娠第三个月，咖啡因的半衰期可以长达15小时。

咖啡因代谢酶的活性部分由遗传因素决定。例如，编码CYP1A2的基因变异与血咖啡因水平偏高、副苯胺/咖啡因比率偏低（反映咖啡因代谢的缓慢）、咖啡因摄入量低有关。这类人往往会通过减少咖啡因摄入量来补偿基因变异引起咖啡因代谢速度减慢。此外，很多药物（包括几种奎诺酮抗生素、心血管药物、支气管扩张剂和抗抑郁药）与咖啡因经由同种肝酶代谢，与咖啡同用可以减缓咖啡因的清除速度，并增加咖啡因半衰期。同样，咖啡因也会影响各种药物的用量，临床医生在开处方时应考虑可能的咖啡因-药物相互作用。

对认知性能和疼痛的有益影响

咖啡因的分子结构与腺苷相似，其与腺苷受体结合，可阻断腺苷，并抑制腺苷的作用。大脑中腺苷的累积可抑制觉醒、引起嗜睡。中等剂量（40-300mg）咖啡因可以对抗腺苷的作用，减少疲劳感，增加警觉性，减少反应时间（图2）。咖啡因的这些效果在没有习惯性摄入咖啡因和短暂停用咖啡因的习惯性消费人群中也可以观察到。摄入咖啡因还可提高人们在刺激性有限的长程任务中的警惕性，例如在装配线上工作、长途驾驶和驾驶飞机。虽然这些精神益处在睡眠不足状态中最为明显，但咖啡因不能弥补长期睡眠不足导致的表现下降。

图2 咖啡因摄入对各个器官的健康影响

在常规止痛剂中加入咖啡因有助于缓解疼痛。对19项研究进行回顾表明，在镇痛剂中加入100-130mg咖啡因可适度地增加成功止痛的患者比例。

咖啡因对睡眠、焦虑、水化和戒断症状的影响

正如预期的那样，咖啡因摄入时间晚会增加睡眠延迟、降低睡眠质量。此外，咖啡因可以诱发焦虑，尤其在高剂量（每次200mg或每天400mg）和敏感人群（焦虑或双相情感障碍）。咖啡因对睡眠和焦虑的影响存在人际差异，是咖啡因代谢速率差异和腺苷受体基因变异的表现。咖啡因使用者和医生应注意咖啡因的这些副作用，建议患者尽量减少或者避免摄入咖啡因的时间过晚。大量摄入咖啡因可以刺激排尿，不过长期摄入适量咖啡因（每天约400mg）对机体水状态无有害影响。

习惯性摄入后戒掉咖啡因会导致戒断症状，包括头痛、疲劳、警觉性降低、情绪低落，在某些情况下有流感样症状。这些症状通常在停止摄入咖啡因后1-2天达到峰值，总持续时间为2-9天，可以通过逐渐减少咖啡因剂量来减弱。

毒性作用

超高剂量的咖啡因摄入可引起包括焦虑、烦躁、紧张、失眠、兴奋、精神运动激动、漫不经心的思维和言语混乱在内的多种副作用。咖啡因摄入量大于1.2g可能引起毒性作用，10-14克的剂量则被认为是致命剂量。对于致命剂量下咖啡因血浆浓度的回顾研究显示，死后血浆咖啡因含量中位数为180mg/L，这相当于摄入8.8g咖啡因。一般来说，饮用咖啡和茶引起咖啡因中毒死亡的概率非常低，因为大量咖啡因摄入需要短时间内摄入大量咖啡，大约75-100杯标准咖啡；咖啡因摄入导致的死亡通常是由片剂、粉末、液体形式的补充剂而引起，主要见于运动员或精神病患者。

在病例报告中，大量摄入能量饮料和咖啡因注射剂，特别是与酒精混合时，与心血管、心理和神经不良事件、甚至致命事件有关。能量饮料和注射剂形式的咖啡因与其他含咖啡因的饮料相比更容易对身体产生不利的影响，原因可能有以下几点：1）这些形式常引起偶发性咖啡因高消费，没有形成咖啡因耐受；2）在儿童和青少年中流行，这些人群可能更容易受咖啡因的影响；3）咖啡因含量缺乏明确标准；4）与能量饮料的其他成分可能产生协同效应；5）与酒精消耗或劳累相结合。

在一些研究中，消耗大量能量饮料（1L，约含320mg咖啡因）可导致短期的负面心血管效应（血压升高、QT间期延长、心绞痛）。因此，饮用能量饮料的人应该检查咖啡因含量，避免大量饮用（每次摄入200mg咖啡因）或与酒精同时饮用。

咖啡、咖啡因和慢性病风险

方法学思考

咖啡因的摄入量与健康结局间关系的研究可能存在几个潜在限制。

首先，对咖啡因急性效应的观察可能不能反映长期效应，因为咖啡因耐受性的形成。

其次，关于咖啡因摄入量和慢性病风险间关系的流行病学研究可能受吸烟或其他不良的生活方式因素干扰，而早期研究没有充分考虑到这些偏倚，导致误导性结果。即使近期的研究已经做了更彻底的潜在混杂因素校正，残差仍然是一个问题。长期随机试验是比较理想的研究方式，但由于实践和成本方面的考虑，这种研究往往不可行。

最近，孟德尔随机化研究使用基因变异作为咖啡因摄入的代理变量，但有限的统计效力以及基因变异的潜在多效性使结果的解释非常复杂。此外，由于咖啡因代谢基因的变异对咖啡因的摄入和血咖啡因水平有相反的影响，这些代理变量（反映低咖啡因摄入量，但高雪咖啡因水平） 可能引起误导。

第三，测量误差会影响咖啡因摄入量的评估。然而，关于咖啡消费频率的自我报告通常精确且可重复性高。咖啡杯的大小、冲煮强度、咖啡豆类型以及添加到咖啡中的糖、牛奶或奶油的含量变化，在咖啡消费的流行病学研究中一般不会捕捉到，导致一些暴露的错误分类。在许多人群中，与消费频率的较大变化相比，咖啡杯大小和冲煮度的变化可能不大。最后，在咖啡因摄入的前瞻性研究中，咖啡和茶一直是咖啡因的主要来源。目前还不清楚这些含咖啡因饮料的观察结果是否也适用于其他咖啡因来源。

血压、血脂和心血管疾病

在没有服用过咖啡因的人中，咖啡因摄入可在短期内会提高肾上腺素和血压。效应的耐受性一般在一周内形成，在某些人中可能形成不完全。有meta分析纳入了一些长期摄入咖啡因的试验，结果表明单独的咖啡因摄入（即纯咖啡因，而不是咖啡或其他饮料的形式）可导致收缩压和舒张血压轻微增加。然而，饮用含有咖啡因的咖啡似乎对血压没有实质性影响（即使是在高血压患者中），可能是因为咖啡中含有的其他成分（如绿原酸）抵消了咖啡因的升压作用。同样，在前瞻性队列研究中，咖啡摄入不增加高血压风险。

在未经过滤的咖啡中，如法式压滤壶（French press）咖啡、土耳其咖啡或斯堪的纳维亚煮咖啡，胆固醇升高复合咖啡因的浓度很高；在浓缩咖啡和摩卡壶制作的咖啡中含量中等；在滴滤咖啡、速溶和蒸馏咖啡中的含量可以忽略不计。在随机试验中，与过滤咖啡相比，消费大量未过滤的咖啡（中位数，每天6杯）可使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-CH）上升17.8mg/dL，预测增加主要心血管事件的风险11%。因此，限制未过滤咖啡、减少浓缩咖啡摄入可能有助于控制血胆固醇水平。

人类中的实验研究和队列研究显示，咖啡因摄入量和心房颤动之间的没有关联。许多前瞻性研究提示消费咖啡和咖啡因与冠心病和中风的风险相关。大部分研究表明，与不喝咖啡相比，每天最多饮用6标准杯含咖啡因咖啡与这些心血管结局风险增加相关，在一般人群和患有高血压、糖尿病或心血管疾病的患者中都是。事实上，咖啡消费与心血管疾病风险降低有关，每天3-5杯咖啡的风险最低。在咖啡消费与冠心病、中风、心血管病死亡之间存在反向关联。

体重管理、胰岛素抵抗和2型糖尿病

代谢研究表明，咖啡因可能可以通过抑制食欲和增加基础代谢率和摄食诱导的产热改善能量平衡，其机制可能是刺激交感神经系统和棕色脂肪组织中UCP1的表达。白天重复摄入咖啡因（6剂100mg）可引起24小时能量消耗增加5%。在队列研究中，咖啡因摄入量的增加与长期体重增加减少相关。来自随机试验的有限证据也支持咖啡因摄入对机体脂肪含量的适度获益。然而，含咖啡因的饮料通常热量很高，如软饮能量饮料、含糖咖啡和茶，这些饮料可能会导致体重增加。

使用正糖钳夹评估胰岛素敏感性的试验表明咖啡因的摄入在短期内会降低胰岛素敏感性，例如每公斤体重3mg的咖啡因可降低胰岛素敏感性15%。这可能反映了咖啡因对肌肉中葡萄糖合成糖原的抑制作用，另一方面也可能是肾上腺素释放的增加。然而，饮用含咖啡因的咖啡（每天4-5杯）长达6个月不会影响胰岛素抵抗。此外，饮用含咖啡因和不含咖啡因的咖啡可减少果糖过度喂养引起的肝胰岛素抵抗。还有，在队列研究中，习惯性饮用咖啡在剂量反应关系中与2型糖尿病风险降低有关，这种关系在含咖啡因和不含咖啡因的咖啡中相似。总的来说，这些发现表明，或许机体对咖啡因引起的胰岛素敏感性降低逐渐形成耐受，或许，咖啡因的短期不利影响被咖啡中非咖啡因成分对糖代谢的有益影响抵消，这种作用可能发生在肝脏。

肿瘤和肝脏疾病

许多前瞻性队列研究表明，摄入咖啡和咖啡因与癌症发病率增加或癌症死亡率增加不相关。摄入咖啡与黑色素瘤、非黑色素瘤皮肤癌、乳腺癌、前列腺癌的风险轻度下降有关。在饮用咖啡与子宫内膜癌和肝细胞癌风险降低之间观察到了更强的关联。子宫内膜癌发生风险降低与含有和不含咖啡因的咖啡间的关系相似，而肝细胞癌发生风险降低则与含咖啡因的咖啡关联更强。

咖啡与肝脏健康的其他方面也有关系，包括反映肝脏损伤的肝酶水平降低、肝纤维化和肝硬化的风险降低。咖啡因可以通过对腺苷受体的拮抗对抗性预防肝纤维化，因为腺苷促进组织重塑，包括促进胶原蛋白生成和促进纤维化。于此一致观察结果是：咖啡因代谢产物可降低干细胞中的胶原沉积；咖啡因抑制动物模型中的肝癌发生；随机试验表明，饮用含咖啡因咖啡可降低丙型肝炎患者的肝脏胶原蛋白水平。此外，咖啡多酚通过改善脂肪平衡和减少氧化应激可以预防肝硬化和肝纤维化。

结石

饮用咖啡与胆结石和胆囊癌风险的降低有关，与不含咖啡因咖啡相比，含咖啡因的咖啡与胆结石和胆囊癌风险降低关系更强，提示咖啡因可能对胆结石和胆囊癌有保护作用。饮用咖啡可以通过抑制胆汁吸收、增加胆囊素分泌、刺激胆囊收缩防止胆固醇胆结石形成。在美国的队列研究中，饮用含咖啡因和不含咖啡因的咖啡与降低肾结石风险有关。

神经系统疾病

美国、欧洲和亚洲的前瞻性队列研究表明，咖啡因摄入量与帕金森病风险之间有很强的负相关。饮用不含咖啡因的咖啡与帕金森病没有关联，表明咖啡因，而非其他咖啡成分，造成这种负相关。此外，咖啡因在动物模型中有预防帕金森病作用，可能通过拮抗腺苷A2A受体抑制黑质纹状体多巴胺能神经毒性作用和神经变性化。在欧洲和美国的一些队列研究中，咖啡和咖啡因有降低抑郁和自杀风险的作用，尽管发现在大量（每天8杯）摄入咖啡的人中可能站不住脚。饮用咖啡与痴呆症或阿尔茨海默病的风险并不一致。

全因死亡

在全球的队列研究以及欧洲、非洲-美国、亚洲血统人群中，每天饮用2-5杯标准咖啡与降低死亡率有关。在校正吸烟状态这一混淆因素后，大型队列研究表明每天饮用超过5杯咖啡的死亡风险低于或类似于没有饮用咖啡。基线健康状态这一混杂因素是需要考虑的问题，在分析饮用咖啡与低死亡率相关的分析中，仅限于基线和随访头几年没有慢性病或自我不良评价的参与者。饮用含有和不含咖啡因的咖啡与全因死亡风险降低的相关性相似。根据这一观察，饮用咖啡与全因死亡率之间的负相关不会因为咖啡因代谢是快是慢而有所不同，决定咖啡饮代谢的是存在咖啡因代谢相关的基因变异。

怀孕期间咖啡因摄入的影响

在前瞻性研究中，大量摄入咖啡因与低出生体重和怀孕风险降低相关。咖啡因可迅速通过胎盘，母亲和胎儿的咖啡因代谢缓慢会导致高循环咖啡因水平。咖啡因增加母亲和胎儿的血儿茶胺水平，可诱发宫内血管收缩和缺氧。在饮茶为主的人群中，咖啡和茶与低出生体重相关，并显示出剂量反应关系，没有明确的阈值。相比之下，咖啡因与流产之间的关联在少量摄入咖啡因时并不显著，且可能受到出版物偏差的影响。

吸烟或呕吐造成的残余混杂被认为是摄入咖啡因与与不良出生结果之间联系的解释。妊娠前3个月的呕吐时低出生风险的标志，可减少咖啡摄入量。然而，对吸烟习惯或唾液可替宁（一种吸烟的生物标志物）水平的调整，以及仅仅分析不吸烟者并没有明显改变咖啡因摄入量与流产之间的关联。此外，孕前咖啡摄入量和不受呕吐混杂的孕期咖啡因摄入量与自发流产风险增加相关。一项RCT研究表明减少咖啡因摄入不能显著影响出生体重，但是该研究中咖啡因减少幅度不大，只发生在妊娠的后半期，因此对检测减少咖啡因摄入量对出生体重的影响效力有限。虽然咖啡因对胎儿健康的不利影响的证据尚不确凿，但目前还是谨慎建议怀孕期间咖啡因的摄入量每天不要超过200mg。

结论

咖啡是美国成年人摄入咖啡因的主要来源，大量证据表明，饮用含咖啡因的咖啡不会增加心血管疾病和癌症的风险。事实上，每天饮用3-5杯标准咖啡与降低多种慢性疾病的发生风险有关。

然而，大量摄入咖啡因可以造成各种不利影响，目前建议未怀孕/哺乳的成年人每天摄入不超过400mg咖啡因，孕妇/哺乳期妇女每天摄入不超过200mg咖啡因。美国大多数成年人都遵守这些准则，但由于每个人对咖啡因的代谢能力和敏感性不同，对不同个体，或高或低的剂量可能更加合适。目前，尚无证据给出推荐剂量的咖啡因用于预防疾病，但就目前的证据而言，对于没有怀孕/哺乳、没有特定健康状况的成年人，适量饮用咖啡或茶是健康生活方式的一部分。

原文：Coffee, Caffeine, and Health. N Engl J Med 2020; 383:369-378 DOI: 10.1056/NEJMra1816604