小谢说：Graves病是甲亢的主要原因，Graves甲亢可引起心血管、眼、皮肤、肌肉、血液等全身各系统表现。Graves病相关皮肤病最常见于下肢，其主要表现为胫前粘液性水肿。

胫前粘液性水肿（pretibial myxoedema）是Graves病的特征性皮肤病变，甚至可能成为Graves甲亢的首发表现，同时也是一种易被遗漏的征象。我们先通过两则案例来进一步认识这种重要的Graves病诊断线索。

案例1 甲亢治疗后出现的胫前粘液性水肿

Ponnusamy D等人在BMJ 子刊中撰文报道了一例眼球突出、颈部肿大、食欲增加和月经过少2个月的45岁女性[1]。医生查体发现患者有甲状腺弥漫性肿大，伸手可见细颤，双侧眼球突出伴眼睑退缩。

实验室检查示TSH水平受抑制，FT4水平升至7.4 ng/dL（正常为0.76-1.46 ng/dL）。患者的诊断是Graves病，接受放射性碘治疗。治疗后患者的甲状腺功能恢复正常。

8个月后，患者发现双侧胫前多发结节状皮肤改变。活检病理显示真皮大量粘蛋白沉积，符合胫前粘液性水肿。医生予以外抹氯倍他索软膏治疗。

胫前粘液性水肿：多发皮肤结节和活检病理[1]

案例2 以胫前粘液性水肿为表现的复发性甲亢

这是Liu JW等人在Br J Dermatol 杂志报道的一例因双下肢皮肤结节样改变就诊的39岁男性[2]。4年前患者曾因Graves病接受放射性碘治疗。因治疗效果较好，11个月后患者停止定期接受随访。

3年来患者的小腿前侧皮肤逐渐出现质韧、非可凹性脑回状结节，双侧对称分布，呈橘皮样外观，伴毛发增多。

39岁男性的双侧胫前皮肤脑回状结节[2]

甲状腺功能检查符合甲亢。右下肢皮肤结节活检病理学（阿辛蓝染色）证实真皮大量粘蛋白沉积。因此诊断为结节性胫前粘液性水肿。

胫前粘液性水肿结节的活检病理[2]

患者开始服用甲巯咪唑和普萘洛尔治疗。夜间通过局部外抹卤米松软膏治疗胫前粘液性水肿，并用塑料薄膜进行封包治疗。治疗5个月后，皮肤结节明显变平。

胫前粘液性水肿的流行病学

Graves病患者中，不到5%可出现皮肤病变[1]。13%的严重Graves眼病患者有皮肤病变[3]。Graves病相关皮肤病的平均诊断年龄为53.1岁，女性多见，最常见于小腿（99.4%），即胫前粘液性水肿[4-5]。

据国外报道，甲状腺毒症患者中胫前粘液性水肿的患病率为0.6%~4.3%，我国Graves甲亢患者中胫前粘液性水肿的患病率则为1.7%[5]。Graves病相关皮肤病的患者中，97.0%存在Graves眼病，25%存在甲状腺肢端病（杵状指）[3,5]。

胫前粘液性水肿的发病机制可能与Graves眼病相似，其最可能的机制是，作为自身抗原的成纤维细胞TSH受体是触动体液和细胞自身免疫的“扳机”，进而导致粘蛋白沉积[3]。胫前粘液性水肿多见于小腿的确切原因未明，但循环不良（淋巴管阻塞）、反复创伤和重力依赖区可能是促发因素[3,6]。

胫前粘液性水肿常被视为Graves病的特异性皮肤损害，胫前粘液性水肿是一种重要的Graves病诊断线索。胫前粘液性水肿的常见发病时间为甲亢诊断后12~24个月，但12%的患者在甲亢诊断后4~12年方出现局部粘液性水肿[3]。

值得注意的是，对于Graves病进入康复过程的患者，或原发性甲减或桥本甲状腺炎甚至甲状腺功能正常的患者，也可能出现胫前粘液性水肿。

国内一项回顾性研究显示，44 646例甲状腺疾病的患者中，平均年龄为41岁，1.6%患有胫前粘液性水肿，83%的职业为农民。其中Graves甲亢、桥本甲状腺炎、原发性甲减、甲状腺腺瘤患者的比例和胫前粘液性水肿的患病率如下表所示[4]。

2.2%的自身免疫性甲减患者在随访过程中转为甲亢[5]，这些患者在该病情演变过程中可能出现胫前粘液性水肿。

Bruinstroop E曾在柳叶刀杂志中报道一例自身免疫性甲减的57岁男性，诊断时患者的TSH水平高达83 mIU/L，抗TPO抗体浓度升至1488 IU/mL（＜101 IU/mL）。6个月后患者转化成Graves甲亢伴Graves眼病。甲亢病程1年后，患者的甲功恢复正常，但新发胫前粘液性水肿[7]。

柳叶刀：57岁男性的右侧胫前粘液性水肿[7]

胫前粘液性水肿的皮肤表现

尽管胫前是最常见的发病部位，粘液性水肿也可见于足背、足趾、膝部、上肢、肩部和头面部（耳、鼻），部分患者可出现小腿完全受累的严重情况，外科手术或烧伤瘢痕和疫苗接种部位亦可受累。

根据病情的严重程度，胫前粘液性水肿可分为3个阶段：40.4%为轻微胫前粘液性水肿[5]；不足10%的胫前粘液性水肿患者出现结节状外观[1]；溃疡和感染不常见。

初发的轻微胫前粘液性水肿皮损呈暗紫红色，可伴一些微小结节形成，呈橘皮样改变，通常为双侧对称分布。轻微病例常无症状，但可影响美观。随疾病进展，患者的皮肤呈弥漫性增厚、非可凹性水肿，可出现典型肉色斑块或结节状外观，质韧或质硬，多边界清晰。

严重胫前粘液性水肿的患者则可出现下肢粗大畸形如象皮腿外观，表面覆以灰黑色疣状物，称为象皮病型胫前粘液性水肿（elephantiasis myxoedema）[6]。除了引起美观问题，严重胫前粘液性水肿还可能显著影响患者的日常生活，如穿鞋困难。

胫前粘液性水肿的3个阶段：早期小结节形成伴炎症；典型质韧斑块，边界清晰；下肢粗大畸形如象皮腿畸形[6]

胫前粘液性水肿的治疗与预后

尽管胫前粘液性水肿不是一种恶性疾病，但其治疗具有很大的挑战性。对于所有Graves病的甲状腺外表现，通过药物、放射性碘治疗或外科手术实现甲状腺功能正常化是首要目标。

对于大多数轻度无症状的胫前粘液性水肿，通常无需干预。随着时间的推移，胫前粘液性水肿可能部分或完全自发消退。然而应注意的是，随着病程延长和胫前粘液性水肿病情的严重程度增加，后期疗效可能随之降低。

由于许多胫前粘液性水肿患者的促甲状腺激素受体抗体水平很高，尽管甲状腺切除术后抗体水平可能显著降低，但胫前粘液性水肿很少随之完全消退。

使用加压绷带或弹力袜、局部外用糖皮质激素（氟轻松、莫米松）+塑料薄膜封包疗法或病灶内注射糖皮质激素是最为常用的治疗方案。

一项研究中对178例Graves病相关皮肤病（99.4%为胫前粘液性水肿）的患者平均随访7.9年，40.4%的轻症患者未接受任何治疗，这些患者中34.7%出现完全缓解，20.8%有部分缓解，44.4%几乎没有缓解。未治疗的轻症患者、接受局部糖皮质激素治疗的中重度患者的完全缓解率分别为34.7%、18.7%[5]。

此外，系统使用糖皮质激素（如治疗Graves眼病过程中用药）、利妥昔单抗、霉酚酸酯和其他免疫抑制剂治疗可能有利于缓解胫前粘液性水肿[6]。

总 结

综上所述，粘液性水肿是Graves病相对少见的甲状腺外并发症，绝大多数发生于胫前，轻重不一。胫前粘液性水肿的患者中，97.0%合并Graves眼病。但值得注意的是，胫前粘液性水肿可能发生在各种甲状腺功能状态（包括甲状腺功能减退或正常）的患者。临床实践中，应注意识别这种易被遗漏的Graves病诊断线索。尽管轻症病例通常无需干预，但在病情加重之前酌情干预，可以预防患者最终出现严重影响日常生活和美观的象皮腿畸形。

文/CHENG KT

责编/Jane

参考文献

[1] Ponnusamy D, Pai RP. Nodular pretibial myxoedema after treatment of Graves disease with radioactive iodine ablation therapy. BMJ Case Rep. 2014;2014:bcr2013202530. Published 2014 Apr 2. doi:10.1136/bcr-2013-202530

[2] Liu JW, Ma DL. Image Gallery: Nodular pretibial myxoedema. Br J Dermatol. 2019;181(5):e117.doi:10.1111 /bjd.18241

[3] Fatourechi V. Pretibial myxedema: pathophysiology and treatment options. Am J Clin Dermatol. 2005;6(5):295-309. doi:10.2165/00128071-200506050-00003

[4] Lan C , Chen W , Jing Z , et al. Prevalence and Clinical Characteristics of Pretibial Myxedema in Chinese Outpatients With Thyroid Diseases[J]. Journal of Endocrinology and Metabolism，2015，5(4):250-255

[5] Schwartz KM, Fatourechi V, Ahmed DD, Pond GR. Dermopathy of Graves' disease (pretibial myxedema): long-term outcome. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(2):438-446. doi:10.1210/jcem.87.2.8220

[6] Davies TF, Andersen S, Latif R, et al. Graves' disease. Nat Rev Dis Primers. 2020;6(1):52. Published 2020 Jul 2. doi:10.1038/s41572-020-0184-y

[7] Bruinstroop E, Cairo I, Drillenburg P, van Dam PS. Hypothyroidism to Graves' disease and late appearance of pretibial myxoedema. Lancet. 2019;394(10206):1364. doi:10.1016/S0140-6736(19)32281-0