「研究」一种新的血液检测方法，可以为阿尔兹海默症患者提供精准用药指导

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作者：John

导读：上月，创新药领域最为关注事件，FDA力排众议，批准Biogen阿尔兹海默单抗Aducanumab。由于AD（阿尔兹海默症）的发病原因和机制至今尚未明确，目前针对该病的药物研发都是基于各种假说，包括大脑β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积、神经纤维缠结等。但，一项创新研究可能帮助控制这场“大洪水”：简单的血液分子检测可以表明大脑AD的迹象。

上月，美国FDA批准Biogen公司阿尔兹海默症药物阿杜那单抗（aducanumab），尽管临床数据表明该疗法存在可疑成分。但华盛顿大学医学院神经学家Suzanne Schindler看到一个直接的结果，“我们得做更多的生物标志物检测”。Schindler预计许多存在记忆力衰退的患者会想知道自己是否符合服用该药物，首个需要解决潜在的疾病过程和减缓认知能力下降。但明确的诊断是昂贵且耗时的，需要在患者的脊髓液或正电子放射断层造影术扫描（ PET ）扫描中寻找疾病的指标或生物标志物。Schindler表示，“我们根本没有能力”对所有可能符合阿杜那单抗资格的人进行测试。

一项创新研究可能帮助控制这场“大洪水”：简单的血液分子检测可能表明大脑疾病的迹象。香港科技大学的神经科学家Nancy Ip表示：“现在有很多数据表明，我们在血液中发现的东西实际上可以反映大脑中发生的事情。”她的团队开发了一种检测方法来识别阿尔茨海默氏症，并从19种血液蛋白的水平确定患者的疾病阶段。

其中一种血液测试已经在美国实现商业化，尽管一些研究人员怀疑它能否满足需求。公司目前正在尝试使其它测试适合广泛临床使用，临床医生开始匆忙决定何时以及如何使用它们。加州大学圣地亚哥分校University of California (UC)神经学家Douglas Galasko表示，在美国FDA做出决定之前，许多医生在确定阿尔茨海默氏症的血液测试如何适合他们的临床实践方面“有一种比较从容的方法” ，但现在可能要复杂得多。

阿杜那单抗（aducanumab）被批准用于治疗早期阶段的阿尔茨海默氏症，可以减少β淀粉样蛋白在大脑中的积聚，这种粘性蛋白被认为会导致阿尔茨海默氏症患者的神经元损伤。但它的临床疗效证据不足，且该药物需要每月进行输液，费用为每年5.6万美元，而且它同时会伴随导致脑肿胀和脑出血。Schindler博士表示，“决定放开这种药绝对是件大事，同时你要绝对肯定患者得了老年痴呆症（阿尔茨海默氏症）。”

无论是PET扫描检测大脑中的β淀粉样蛋白，还是脊髓液检测β淀粉样蛋白和另一种与阿尔茨海默症相关的tau蛋白，都可以确诊。然而，PET扫描动辄花费数千美元，而且许多患者害怕腰椎穿刺收集脊髓液。南加州大学经济和社会研究中心（the University of Southern California’s Center for Economic and Social Research）研究员Soeren Mattke表示，如果每一个存在认知障碍的老人都需要专家的评估和进行PET扫描或脊髓液测试，他们将很快淹没我们的医疗系统。

一项去年发布研究成果中，他和同事预测在美国上市的首个改善阿尔茨海默氏症的药物的专家评估和验证测试将导致等待时间长达45个月。但是，研究人员发现，血液检查可以筛选出没有阿尔茨海默氏症的患者，可以将等待时间减少到10个月左右。

从潜入血液的蛋白质中可靠地捕捉大脑的状态一直是一个挑战。伦敦大学学院（University College London）神经学家Ashvini Keshavan表示，血液中含有很多不同的蛋白质，“你看到的是非常脏的池塘水”。哥德堡大学（University of Gothenburg）神经化学家Henrik Zetter berg 补充说到，β淀粉样蛋白通过附着在表面或其它蛋白质上来隐藏起来不被发现，并且它可以在血液样本中迅速降解。

一种类型的血液测试通过使用质谱仪来测量血液中两种β淀粉样蛋白的比例。血液中某些形式的蛋白质水平下降表明相反的它在大脑中正以斑块的形式积聚。早在2019年，研究人员报告说，老年痴呆及遗传性阿尔茨海默氏症患者同意在PET 扫描总共确诊比例为94%。

该血液测试由C2N Diagnostics公司进行商业化，自2020年10月开始，根据医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)的认证程序，美国临床医生可以对患者样本进行测试。C2N公司首席执行官Joel Braunstein表示，这项测试的费用是1250美元，如果有政府财政援助项目，这项费用可以降到25至400美元。Braunstein表示，血液测试必须在C2N实验室中进行，该实验室每年可进行25万到30万次这样的测试。

其它类型的血液测试，所谓的免疫分析，通过使用抗体夹心和分离出可用的蛋白质，有些可能在临床实验室常见的设备上运行。最近对这些测试的许多研究并不集中在β淀粉样蛋白上，而是集中在某些tau蛋白上。大脑中β-淀粉样蛋白斑块可以在患者出现老年痴呆症之前几十年出现——如果他们曾经出现过的话。

但是，加州大学伯克利分校（UC Berkeley）神经学家William Jagust解释道，β-淀粉样蛋白的积累被认为在某种程度上促使tau蛋白形成有毒的缠结，从而损害神经元。因此，他表示，“很有可能这些tau蛋白生物标志物是更好的预测‘症状发作’的指标。”

今年5月，伦德大学(Lund University)神经学家Oskar Hansson和同事在《然-医学》(Nature Medicine)杂志上报道称，将tau蛋白血液测试与一个人的阿尔茨海默氏症遗传状态相结合，及两项简短的认知测试，可以预测出轻度认知障碍患者在4年内就会发病。Oskar Hansson 表示，“这真是开创性的”。

几家公司已经开发了对tau蛋白敏感的血液测试，包括罗氏和礼来。礼来的抗淀粉样蛋白抗体的大型临床试验将使用tau蛋白血液测试来帮助筛选患者。但是Oskar Hansson表示，作为临床决策工具，这些血液测试需要在不同的条件下和在更多样化的患者群体中显示一致的结果。大多数研究都使用了专门储存诊所患者的血样，这些群体中有许多是不成比例的白人或社会经济地位较高的群体。他们通常没有其它疾病，比如心脏和肾功能衰竭疾病，这可能会影响某些生物标志物的水平。

一些研究人员警告称，血液检查还不能完全取代PET扫描或脊髓液检查，在确定阿尔茨海默氏症仍然需要仔细的临床检查，因为许多因素可以导致老年患者的记忆问题，包括抑郁症和失眠。Zetterberg表示，给血检呈阳性的人开新药是“开始不小心使用生物标志物的噩梦”。

但血液测试可以作为初步筛选的程序。“初级保健办公室（primary care offices）进行检测可以让那些检测结果呈阴性的人安心，并且可以减少寻求PET扫描或脊髓液检测的人数，这样美国CMS就可以减少相关支出。” 北德克萨斯大学健康科学中心的临床神经学家Sid O’Bryant表示， “如果不进行血液检测，获得这种药物的途径将极其有限。”他预计这种测试将在未来2年内可使用。

参考资料：

https://www.sciencemag.org/news/2021/07/blood-tests-could-help-screen-anticipated-flood-patients-seeking-new-alzheimer-s-drug