营养过剩的皮肤表现：高血糖和高胰岛素血症对皮肤的病理生理影响

高血糖是由过量的血糖定义的，如果持续存在，可能导致糖尿病前期和糖尿病状态。胰岛素是胰腺β细胞对血糖升高作出反应而产生的一种激素。胰岛素分泌或清除失调导致高胰岛素血症，与2型糖尿病及代谢紊乱密切相关。高血糖和高胰岛素血症在美国是一种地方病，会导致相当大的发病率和死亡率。慢性高血糖和高胰岛素血症的皮肤表现包括黑棘皮病（AN）、糖尿病性皮肤病（DD）、糖尿病性硬肿症（SD）、鱼鳞病样皮肤改变、软纤维瘤和毛角化病（KP）。类脂质渐进坏死（NL）、糖尿病大疱病（BD）和泛发性环状肉芽肿（GA）与高血糖和高胰岛素血症相关的报道较少；然而，这些关联的强度仍不清楚。

认识到这些皮肤表现是至关重要的！因为他们可能是代谢综合征和胰岛素抵抗的第一个迹象。早期识别和管理这些疾病是改善患者健康状况和降低医疗费用的关键。

介绍

营养性皮肤病通常与饮食营养缺乏有关；然而，由于营养过剩引起的皮肤病往往被忽视。由于摄入过多的碳水化合物而导致的慢性高血糖和高胰岛素血症可能与许多皮肤病有关，应该了解这些疾病。尽管糖尿病患者表现出碳水化合物过量摄入的许多皮肤表现，但2型糖尿病（T2DM）诊断的缺失并不一定排除这些表现。新的证据现在强调，在患者达到T2DM诊断标准之前，胰岛素抵抗就已经发生了。皮肤病可以提供对患者糖耐量的早期了解，可能是代谢紊乱的第一个迹象。及时认识这些皮肤改变和处理患者潜在的全身疾病可以提高他们的生活质量，并有助于防止与胰岛素抵抗和糖耐量受损相关的严重全身并发症。

本文的目的是强调与持续食用高血糖负荷饮食相关的常见和罕见的皮肤表现，由此产生的高血糖和高胰岛素状态，以及其病理生理机制。

黑棘皮病

黑棘皮病（AN）是胰岛素抵抗患者的一种非常普遍的皮肤病，临床表现间擦部位和弯曲表面增厚、色素沉着、天鹅绒般的斑块。最常受累的部位包括颈部、腋窝、乳下和腹股沟皱襞。黑人和西班牙裔患者最常受到影响。尽管AN与T2DM有典型的相关性，但在血糖正常的个体中也可以观察到。最近的一项研究报告，在空腹血糖水平正常的中年患者队列（N=320）中，AN的发生率为36%，而与之匹配的高血糖症患者（糖尿病前期和T2DM）中的AN发生率约为50%。使用胰岛素抵抗指数的稳态模型评估胰岛素抵抗。有趣的是，AN正常血糖组和高血糖组受试者的胰岛素抵抗特异性分别为85%和90%。这些研究结果表明，AN可以作为亚临床胰岛素抵抗的一个方便的替代标记物，这一结论在以前的一系列研究中已有报道。

虽然AN的发病机制尚未完全阐明，但已知持续升高的血糖会触发胰岛素和胰岛素样生长因子1（IGF-1）的持续分泌，从而通过直接和间接途径过度刺激角质形成细胞和真皮成纤维细胞上的胰岛素和IGF-1受体， 由此产生的细胞增殖可在组织学上以角化过度和乳头状瘤样增值。

AN的治疗最终集中于通过改变生活方式和使用二甲双胍等药物进行药物治疗来改善血糖控制和降低胰岛素抵抗。可使用口服和局部角质溶解剂（如异维甲酸和其他维甲酸、水杨酸、尿素或乳酸铵）进行皮肤科治疗，但它们的疗效通常是有限的。

糖尿病性皮肤病（diabeticdermopathy，DD）

糖尿病性皮肤病（diabeticdermopathy，DD）俗称胫斑，是指2型糖尿病患者下肢常出现的红棕色、萎缩性、环状斑和斑块。虽然胫前区是最常受累的部位，但前臂等骨突起的其他部位也会受到影响。糖尿病人群中DD的患病率可能非常高，一些研究报告发病率超过50%，特别是在控制不佳的T2DM患者中。有趣的是，DD也被记录在无T2DM的患者中，并被认为是胰岛素抵抗的早期征兆。

DD的发病机制尚不确定，但一种提出的机制是通过高血糖诱导的非酶糖基化引起的微血管损伤，可能与轻微创伤有关，导致含铁血黄素和黑色素在皮肤中沉积。最近的一项研究发现，与周围组织相比，皮肤病病变的血管化增加。皮下神经缺血和继发于糖尿病神经病变的变性也被认为是病因。鉴于缺乏有效的治疗和DD的无症状性，通常不进行治疗。然而，DD与其他糖尿病微血管并发症有关，包括糖尿病肾病、视网膜病变和神经病变。因此，DD的诊断保证了对患者潜在糖尿病的进一步定性和管理

糖尿病硬肿症

糖尿病硬肿症（SD）是指长期患有糖尿病且控制不佳的患者颈部、肩部和上背部缓慢进行、无痛性增厚和木质硬化。这种情况几乎只见于糖尿病人群，据报道患病率高达14%。虽然SD一般无症状，但一些人可能会经历活动受限和受影响区域感觉减退。SD的诊断在临床上经常被遗漏或忽视。活检可提供对该实体的诊断确认，因为组织病理学显示增厚的网状真皮伴有胶原积聚和邻近的粘液浸润，没有水肿或硬化。

虽然SD的发病机制尚未完全确定，但有理论认为晚期糖基化终产物（AGEs）与胶原纤维的结合损害了胶原酶的适当交联和降解。众所周知，高血糖条件可促进AGEs的内源性形成，当还原糖分子通过非酶反应被糖基化时，就会发生这种现象。高血糖诱导的成纤维细胞刺激也被认为是SD组织学观察到的胶原沉积增加的驱动因素。SD的治疗可能很困难，因为没有一致的治疗报告，甚至血糖控制的改善似乎也不能逆转这种情况。病例报告已经证明了各种光疗方式的一些疗效，包括补骨脂素加UVA和窄带UVB光疗。

鱼鳞病样皮肤改变

鱼鳞病样皮肤改变是指出现在下肢前远端的干燥和鳞屑区域。虽然鱼鳞病样改变与许多系统性疾病有关，但它们通常代表糖尿病患者的早期发现。鱼鳞病样皮肤改变的发展与AGEs的形成和累积有关，AGEs可导致角质层细胞粘附缺陷。局部润肤剂和角质溶解剂治疗可能对皮肤有益，但不会改善潜在的全身状况。

软纤维瘤

软纤维瘤（皮赘）是常见的良性纤维上皮息肉，典型地出现在面部，颈部和躯干。导致软纤维瘤的潜在机制尚不确定，但与胰岛素抵抗和糖代谢受损的关联已得到充分验证。一些大型横断面和病例对照研究报告了软纤维瘤患者T2DM的发病率从23%到72%。病理生理学可能涉及组织和表皮生长因子的增加，这是由血清胰岛素水平升高、IGF-1受体的刺激以及缺乏弹性蛋白区域皮肤组织的局部增生所驱动的。有趣的是，软纤维瘤的数量与空腹血糖水平呈正相关。此外，发现有30个或更多的软纤维瘤会增加患T2DM的风险。因此软纤维瘤的存在和数量可以作为全身血糖控制和胰岛素抵抗的方便指标。对有多个软纤维瘤的既往无诊断者进行T2DM筛查是有必要的。

毛周角化病

毛角化病（KP）是一种良性皮肤病，其特征为粉红色、红色、单形、毛囊性丘疹，常见于伸臂、大腿、臀部和脸颊。毛周角化病在普通人群中极为常见，但在特应性皮炎和T2DM患者中发生频率更高，涉及范围更广。在KP中观察到的角化过度和炎症变化的机制尚不清楚，可能是多因素的，高雄激素血症作为高胰岛素血症的结果，可能在KP中起重要作用，因为循环雄激素升高是已知的毛囊皮脂腺单位角质形成细胞增殖的驱动因素。对这一理论的支持包括青春期雄激素水平达到峰值时经常出现的KP的临床增大。此外，一项研究发现，青少年1型糖尿病患者的KP发病率高于健康年龄匹配的对照组。KP最有效的治疗方法似乎是激光治疗，尤其是Q开关Nd:YAG激光。许多局部治疗方法被用于治疗KP，但效果有限，包括矿物油、他克莫司、壬二酸和水杨酸等

类脂质渐进坏死

类脂质渐进性坏死（NL）是一种来源不明的慢性肉芽肿性皮肤病，表现为界限清楚的黄棕色萎缩斑块和斑块，通常仅见于小腿。与1型糖尿病密切相关，NL患者的报告率在11%到65%之间。在最近对236例NL患者的回顾性研究中，58.5%的患者患有糖尿病。，NL是一种罕见的疾病，影响不到1%的糖尿病人群。鉴于其与糖尿病的相关性，有人认为NL的发病机制是由于长期高血糖引起的微血管缺血改变。然而，研究显示，NL病变的血流量增加表明，这种情况可能是由于炎症过程引起的。尽管外观有异常，但NL病变通常是无症状的。疼痛或瘙痒可能继发于溃疡，大约三分之一的患者会发生溃疡。尽管已经尝试了许多治疗方法，包括局部和病灶内皮质类固醇、免疫调节剂、血小板抑制剂和光疗，但这些方法都是有限的

糖尿病大疱病

糖尿病性大疱病（BD）是糖尿病患者突然出现的非炎症性水疱和大疱。糖尿病人群中BD的患病率在0.16%到0.5%之间。糖尿病大疱病偶有报道发生在糖尿病发病之前，因此有必要在未确诊糖尿病的患者中筛查血红蛋白A1c。大疱最常出现在肢端，但下肢也经常受到影响。大疱通常是大而无痛的，含有透明的液体，并可能在几天的过程中从紧张进展为松弛。虽然组织学分析显示非特异性的发现，活检可能有助于排除其他大疱性疾病。由于BD是一种良性疾病，在数周内会自然消退，因此很少进行治疗。

泛发性环状肉芽肿

泛发性环状肉芽肿（GA）是一种特发性炎症性皮肤病，其特征为弧形和环状、无鳞屑、串珠状丘疹和斑块。环状肉芽肿可局限性或泛发性等变异。尽管对其发病机制知之甚少，但一些研究已证明GA与1型糖尿病之间存在相关性。泛发的GA似乎与糖尿病密切相关，约10%至15%的病例发生在该人群中。由于有报道称GA先于糖尿病的诊断，对于全身性或复发性局限性GA的患者，应通过血红蛋白A1c试验筛查持续性高血糖。尽管有些GA是自缓解的，但持续性GA的治疗方案包括局部和病变内类固醇、异维甲酸、氨苯砜，他克莫司，抗疟药，生物药物，补骨脂素加UVA疗法

最后的想法

常见皮肤病与持续性高血糖和高胰岛素状态之间的机制联系正在慢慢显现。高血糖会促进血管内皮细胞的非酶糖基化，以及破坏皮肤胶原交联的AGEs的形成。由此引起的微血管病变损害可能导致皮肤疾病，如DD、NL和BD。除了微血管损害外，受损的胶原交联可能导致鱼鳞病样皮肤改变和SD。高胰岛素血症导致循环中IGF-1水平升高，导致成纤维细胞和角质形成细胞上的IGF-1受体过度激活。这种异常的IGF-1信号驱动细胞过度增殖和分化，这可能是皮肤处现，如AN，KP和/或软纤维瘤的原因。胰岛素样生长因子-1和雄激素信号的胰岛素依赖性增加可能与激素驱动的炎症性皮肤疾病有关，如寻常痤疮和化脓性汗腺炎，值得进一步研究。

应了解这些皮肤病的表现及其与糖耐量受损和胰岛素抵抗有关的潜在病理生理机制。2型糖尿病的诊断不是代谢紊乱的先决条件，皮肤可能是潜在系统性疾病的第一个线索。这些皮肤疾病的早期识别可能导致及时的患者咨询、生活方式的改变和/或医疗管理，防止与代谢紊乱相关的长期后遗症。

资料来源

Cutis. 2021;107(2):74-78. © 2021

Cite this: Cutaneous Manifestations of Nutritional Excess: Pathophysiologic Effects of Hyperglycemia and Hyperinsulinemia on the Skin - Medscape - Feb 01, 2021.