感染脏衰微循环障碍环节研究对临床的启示

1966年我国祝寿河教授首先提出，重症感染合并脏器功能衰竭的主要病理环节是微循环障碍。我们通过实验研究支持此学说，并证实此微循环障碍常常通过“致敏-激发”机理发生。

1 感染合并急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和多脏衰（MODS）发生的微循环障碍(MD)“致敏-激发”机理的

实验研究

二十世纪八十年代ARDS动物模型主要通过油酸等复制，与临床感染所致差距较大。我们受暴发型流脑大片瘀斑与Shwartzman现象相似的启示，沿此途径建造了感染所致ARDS等动物模型。经典局部施瓦茨曼现象是于家兔皮内注射适量内毒素后，18-24小时再静脉注射内毒素，不久即可观察到在皮内注射部位出现局部出血、坏死。经典全身施瓦茨曼现象是间隔18-24小时两次静脉注射次休克剂量的内毒素，在第二次注射后不久出现全身广泛的出血、坏死。无论局部还是全身，如果两次注射间隔时间过短或过长，出血、坏死均明显减轻，甚至不出现。如果局部改成先静脉后皮内注射，也不引起明显改变。该现象自1928年由Shwartzman首先报告后，因对其机理无公认的解释，一直称为“现象”或“反应”。

1.1 内毒素致敏-肾上腺素激发ARDS

将大肠杆菌内毒素注入家兔气管，24h后静脉注射肾上腺素，可激发出ARDS表现，同时还观察到伴有弥散性血管内凝血（DIC)。

1.2 腺病毒致敏-去甲肾上腺素激发肺炎合并ARDS

将人7型腺病毒间隔15分钟分3次注入家兔气管，每次注入后多次变换体位，使病毒充分接触全肺。24小时后观察腺病毒感染的肺组织仅有白细胞聚集，如此时静脉注射一定量去甲肾上腺素，则可激发出呼吸窘迫，肺淤血、水肿、出血，动脉氧分压明显下降，肺X片出现片状阴影等肺炎合并ARDS的变化。对照组中，若仅一次注入腺病毒，不变换体位，则病毒仅侵袭一部分肺，去甲肾上腺素只能激发出肺炎而不易合并ARDS；若气管内注入腺病毒24h静脉注射生理盐水，或气管内注入生理盐水24h静脉注射去甲肾上腺素等均不能激发出ARDS。说明肺部感染合并ARDS必须全肺致敏与激发因素同时存在才能发生。此时肺部听诊从正常到大量湿罗音，PaO2明显下降。提示肺炎时罗音不仅为炎性渗出，也有微循环流出受阻的漏出；缺氧不仅由于肺泡交换障碍，也有微循环流出受阻促成的动-静脉短路开放。微循环流出受阻时的动-静脉短路开放虽具保护性的一面，但发生在氧交换肺，大大加重了机体缺氧。川芎嗪、山莨菪碱、酚妥拉明、维生素C可阻抑上述异常。

1.3 麻疹活疫苗致敏-肾上腺素激发肺炎合并ARDS

将麻疹活疫苗注入家兔气管，24h静脉注射肾上腺素激发出肺炎合并ARDS，并观察到山莨菪碱、酚妥拉明、维生素C及当归、丹參等组成的中药具有阻抑作用；山莨菪碱、酚妥拉明、维生素C三药同用优于单用。

1.4 腺病毒所致肺b-肾上腺素能受体及cAMP下降

已知主要介导气道及小血管收缩的受体为a-肾上腺素能受体、M-胆碱能受体及H1受体;主要介导舒张的为b-肾上腺素能受体。微循环流出道细静脉主要为a-肾上腺素能受体，因此凡是导致a/M/H1受体增加或b-受体下降的因素，均能增加气道及小血管收缩反应性，a效应增强时微循环流出受阻。

研究观察到病毒所致肺b-肾上腺素能受体下降及cAMP下降损伤后24-48h最低，可维持一周，与感染合并ARDS易发时间吻合。实验组肺大体未见异常，光镜肺可见滲出液及白细胞聚集、游出，电镜见血管内皮细胞凸增多、肺上皮细胞分泌加强，以上均以24h最明显。对照组未见明显异常。如气管内注腺病毒当日及次日，每日两次腹腔注射山莨菪碱，每次15mg/kg，则肺b-肾上腺素能受体结合容量及cAMP含量下降不著，组织形态学滲出液及白细胞聚集、游出亦明显减轻。

基于内源性儿茶酚胺增高也可导致受体失敏，该实验还观察了内源性儿茶酚胺并不增高。该研究观察到腹腔注射腺病毒肺无异常，显示肺的改变为病毒直接侵袭所致。腺病毒所致肺b-肾上腺素能受体及细胞第二信使cAMP下降是致敏表现之一，是对儿茶酚胺a效应增强的基础。山莨菪碱的效果显示其对病毒损伤细胞有阻抑作用。

1.5 病毒可作为致敏或激发因素促成MODS

1.5.1 病毒DIC

家兔静脉注射麻疹活疫苗24h血小板聚集反应性及粘附功能增强，再静脉注射一次麻疹活疫苗即可激发DIC。证明DIC发生中血小板聚集反应性及粘附功能增强是致敏的基础，病毒血症即可致敏又能激发。当归、山莨菪碱、维生素C可阻抑上述异常。

1.5.2 病毒出血性胰腺炎

将麻疹活疫苗注入家兔主胰管及耳静脉，24h及48h血清淀粉酶升高，血小板聚集增强，胰腺可见淤血、出血，提示病毒对某靶器官的侵袭与病毒血症同时存在，一定时间后当聚集增强的血小板等循环至收缩反应升高小血管分布的脏器，就可在该脏器发生微循环障碍及脏器功能异常。此种侵袭方式可以被认为是第三个类型的Shwartzman现象。此情况和临床更接近，即病毒侵袭某脏器与病毒血症同时存在。胃管内给7g/kg大黄可阻抑上述异常。

1.5.3 病毒-去甲肾心肌微循环障碍

模型组将病毒注入家兔心肌，24h静注去甲肾后心肌明显出血、淤血、水肿；对照组心肌注生理盐水，24h静注去甲肾或心肌注病毒，24h静注生理盐水，心肌均无著改变。

1.5.4 病毒性肝损伤

将麻疹活疫苗注入家兔门脉及耳静脉，24h及48hGPT、GOT、LDH升高,肝可见微循环障碍及细胞损伤，显示病毒对某靶器官的侵袭与病毒血症同时存在，一定时间后确可在该脏器发生微循环障碍及脏器功能异常。再次证明第三型Shwartzman现象的存在。川芎嗪、山莨菪碱可阻抑上述异常。

1.6 内毒素是重要的致敏或激发因素

除细菌性感染释放的内毒素可作为致敏或激发因素促ARDS/MODS外，全身微循环障碍致肠源性内毒素入血增加，肝及免疫系统等功能下降也是重要因素。

1.6.1 内毒素致敏-内毒素及肿瘤坏死因子激发ARDS

除前述内毒素致敏-肾上腺素激发家兔ARDS外，饶逊怀将内毒素注入家兔气管，24h静脉注射内毒素及肿瘤坏死因子激发出ARDS ，张丽霞等证明当归、丹参等组成的中药可阻抑此ARDS发生中脂质过氧化损伤。

1.6.2 脂多糖诱发ARDS

有学者报告，气管内给与脂多糖能诱发巨噬细胞活化、中性粒细胞浸润、自由基增多等变化，最终引起ARDS。

1.6.3 内毒素致敏-内毒素激发肺水肿

有学者观察到，家兔一次静脉注射内毒素无肺水肿发生，间隔36h第二次注射后很快形成肺水肿，如第七天再第二次注射，则不发生肺水肿。

1.6.4 内毒素致敏-去甲肾上腺素激发出血性肠炎

模型组将内毒素注入家兔肠浆膜下，24h静注去甲肾或内毒素均可激发出节段性肠淤血、水肿、出血、坏死；对照组将生理盐水注入肠浆膜下，24h静注去甲肾或内毒素注入肠浆膜下，24h静注生理盐水，均无上述改变。微循环显微镜下观察到，模型组静脉注射去甲肾或内毒素后，原注内毒素部肠管细静脉、细动脉痉挛，尤以细静脉为著，微循环淤滞、渗出、点状出血逐扩大成片，临近未注内毒素部肠管仅有一过性细静脉、细动脉痉挛。酚妥拉明可阻抑上述异常。

1.6.5 内毒素增加血小板聚集、粘附功能

研究证实内毒素血症可致家兔血小板聚集反应性及粘附功能增强；内毒素可致体外人血小板聚集反应性及粘附功能升高。

2 讨论

2.1 微循环障碍是感染脏器功能衰竭的重要病理环节

一系列实验研究证实微循环障碍是感染脏器功能衰竭的重要病理环节。病毒肺炎合并ARDS的实验研究提示临床未合并ARDS或未诊断合并ARDS的重症肺炎微循环障碍也是重要环节，提示重症SARS，甲型H1N1流感也是如此。

感染脏衰的微循环障碍常常通过“致敏-激发”机理发生；病毒/细菌内毒素是造成“致敏”的重要物质。脏器微循环白细胞积聚及微血管、白细胞、血小板、红细胞等对激发因素反应性增高是“致敏”的重要内容。我们实验已证实病毒/内毒素血症均可致小血管收缩反应上升，血小板聚集反应性及粘附功能增强。由于血小板聚集采全血阻抗法，其结果亦有白细胞等参与。已知血小板活化可促进白细胞聚集及与血管内皮粘附；白细胞活化可释放氧自由基、肿瘤坏死因子等，均是促成ARDS/MODS的物质基础。肺／全身感染时肺部更易有白细胞积聚，与肺微循环血管存在可让白细胞停留的边集池（Marginated Pool）有关。研究观察到，静注内毒素４h再静注放射标记的单核细胞、胶性碳，４d后该组肺含的标记的单核细胞比对照高4.8倍，其中92％在肺胞毛细血管，这些标记的单核细胞72％吞噬了胶性碳；未标记的单核细胞和嗜中性白细胞在肺微循环血管中增加3-5倍，其中吞噬胶性碳的也比对照高。临床观察到，在有ARDS发生倾向的患者中，嗜中白细胞聚集活性高的，ARDS发生率也高。在内毒素DIC实验研究中，如使白细胞缺乏，则DIC不能发生。研究证实，可引起血管气道平滑肌痉挛的内皮素，其所致的微循环血管通透性增高也需要白细胞参与。赵克森等证实，白细胞流变学变化在休克微循环紊乱中起重要作用。感染等可造成血粘度增高、红细胞聚集/粘附功能增强。感染可使小血管b-肾上腺能受体下降，a-肾上腺能效应升高，小血管收缩反应性增强。血管内皮细胞受侵，嘌呤氧化酶活性增加，损伤性介质释放。

基于病毒/内毒素损伤所致“高敏”状态24-48h最著，可持续一周左右。如肺部感染后，肺内聚集白细胞的活化能力、气道及肺小血管收缩反应性升高及血细胞聚集反应性及粘附功能增强，在临床出现发热后数天内最为显著，此期间尤应避免各种激发因素；如感染未得到有效控制高敏期还会延长。由于儿茶酚胺升高是激发微循环障碍及脏器功能衰竭的重要因素，感染后应避免内、外源性儿茶酚胺增高。已有报告紧张/寒冷等均可使内源性儿茶酚胺升高；实验研究中观察到致敏后寒冷/电刺激等亦可激发出微循环障碍。暴发型流脑尿内儿茶酚胺排出量并发ARDS是普通型的4倍；临床肺功能障碍程度与肾上腺素和去甲肾上腺素升高水平有关。分析原因，除应激反应促其上升外，肺功能下降也参与恶性循环。因为肺毛细血管小静脉内皮细胞摄取、灭活去甲肾上腺素，如有人观察到肺灌流的去甲肾上腺素经肺循环一次有40%被移除；肺亦是内皮素灭活的重要器官，因此肺部感染/各种因素损伤肺都可致内源性儿茶酚胺及内皮素升高。

植物神经类型也影响对儿茶酚胺的反应，如我们观察到，大剂量肾上腺素可使全部家兔发生肺水肿；较小剂量肾上腺素使部分家兔发生肺水肿，发生与不发生相比，前者给肾上腺素后血压为骤升骤降型，显示交感神经处于亢进状态。有学者报告，家兔切断颈部双侧迷走神经可复制出肺水肿，也支持交感－肾上腺髓质系统占优势易发生ARDS 。

我国盛志勇院士、胡森博士的创伤后MODS发生双向预激说，提出多数创伤后MODS发病过程中都经历了组织缺血再灌流损伤和脓毒血症两次应激过程，首次打击是二次打击导致器官功能障碍的基础；MODS防治重点是避免第二次打击。此观点与我们于1995提出的感染所致MODS的微循环障碍“致敏-激发”机理有共同点。

已证实合并ARDS为SARS相关冠状病毒(SARS-CoV)所致非典型肺炎主要致命原因。临床病理回顾及动物实验已证实ARDS肺透明膜形成及纤维化主要与高浓度氧及呼吸器应用有关。未用前肺病理主要为水肿、出血、微血栓形成等。休克动物实验中，仅给高浓度氧才有透明膜形成。已知肺水肿的高蛋白液可冲淡或破坏肺表面活性物质，形成恶性循环。2003年中国疾病控制中心检测6例SARS病人急性期血清，耐热内毒素均阳性，浓度高于2000个国际单位，而一般高热患者均阴性，提示SARS病人存在微循环障碍“致敏—激发”的又一重要因素。SARS为新冠状病毒所致，人群均无抵抗力，易在肺部扩散，因此容易感染后全肺致敏，如高敏期遇内毒素血症等激发因素，即可发生以肺为主的微循环障碍、组织损伤，临床出现ARDS或MODS。实验性ARDS与临床SARS合并ARDS相似，因此可以推论，SARS合并ARDS/MODS，微循环障碍亦是重要病理环节，应加强针对此环节的治疗。

临床观察证实，重症甲型H1N1流感死亡直接原因主要是重症肺炎、急性呼吸窘迫综合征、多脏器功能衰竭等；原有肺炎、哮喘及继发细菌感染均是致死的高危因素。提示流感重症亦有施瓦茨曼现象，防治此现象的有效方法亦应用于重症流感。

2.2重症感染脏衰时几个药物应用的探讨

2.2.1 活血化瘀中药

家兔静脉应用川芎嗪80 mg×kg-1可阻抑ARDS的发生；静脉应用当归注射液相当于生药4 g×kg-1可减轻DIC；当归、丹参等组成的中药可阻抑ARDS发生中脂质过氧化损伤。北京友谊医院儿科应用具有活血化瘀中药治疗小儿重症肺炎等可促进痊愈、明显降低病死率已近半个世纪。

2.2.2 大剂量维生素C

已知自由基可导致细胞及细胞器膜结构的破坏，维生素C分子量小能自由通过细胞膜，血中足量能中和100%的自由基。血循环中足量的维生素C还能保存其它抗氧化剂，如维生素C和维生素E同时存在时，抗氧自由基首先是维生素C消耗，而后才有维生素E参与；维生素C和谷胱甘肽同时存在时，也是首先消耗维生素C而保存谷胱甘肽。维生素C可通过抑制血小板聚集等阻抑微循环障碍。维生素C还有有增强免疫功能、保护细胞、解除支气管痉挛、增加肺氧交换等作用。临床成人感染合并ARDS或MODS时维生素C可用到每日10-20g静点。急性期过后改口服并减量。

2.2.3 山莨菪碱（654－2，Anisodamine）

山莨菪碱是1965年4月从我国植物山莨菪中提取，其天然制品称654－1，因药源有限，提取工艺繁琐，采用人工合成的方法生产的称654－2。临床应用山莨菪碱治疗感染性休克及MODS等有较好疗效已有40余年的经验。研究证实其有效机理为稳定细胞膜及溶酶体、线粒体等细胞器，阻抑白细胞、血小板活化，通过阻抑胆碱能M受体及肾上腺素能a1受体解除平滑肌痉挛，阻抑微循环障碍等。用量及用法因病情及个体反应而异。感染性休克时应采用“化”及“维持”的用法，即小儿0.5-1.0mg/kg静脉推注，每15min一次，直至面色转红、末梢微循环改善、血压回升，减量静点维持，或减少每次用量、延长间隔时间静注维持至平稳。静注1～4分钟起效，半衰期40分钟。654－2的有效剂量和中毒剂量差距较大，安全、毒副作用小，主要副作用有口干、面红、视物模糊，个别人尿潴留，停药1～3小时即消失。青光眼禁用。

2.2.4 酚妥拉明（Phentolamine）

临床及实验均观察到微循环流出受阻、微循环淤滞、毛细血管通透性增加是MODS时微循环障碍的主要内容。肺微循环流出道痉挛不仅导致肺瘀血、水肿，也造成动静脉旁路开放加重低氧血症，促成ARDS。基于微循环流出道平滑肌细胞主要是肾上腺素能a1受体，因此在微循环障碍防治中，联合应用山莨菪碱和酚妥拉明可提高疗效。抗休克时，重症加用酚妥拉明一般剂量为10mg（儿童0.2-0.3mg/kg）/次，以葡萄糖液100-200ml稀释后静滴，根据反应调整滴速，一般0.1～0.3mg/min。发生ARDS时，酚妥拉明应较大剂量、间断静脉给予才能有效阻断恶性循环。因为体内活性物质必须大到一定程度，才能使肾上腺素能受体高度兴奋促成ARDS，所以酚妥拉明也必须大到一定浓度，才能对抗a1受体兴奋的效应。由于阻抑体内活性物质释放的治疗须实施一段时间才能凑效，酚妥拉明

又是短效制剂，静注后2min内起效，维持10～15min，因此应多次间断静脉给与。短效肾上腺素能受体a受体阻断药，见效迅速、不易蓄积，优于长效制剂；短效制剂间断静脉推注，便于根据临床反应调整，优于持续静脉滴注。因其超过对抗a1受体激动的剂量时，亦可阻断去甲肾上腺素能神经末梢突触前膜a2受体，促进甲肾上腺素释放，因此应根据临床指标调节在最佳剂量。祝寿河和我于1982年报告一篇有关ARDS文章时提及危重儿童感染ARDS抢救时，酚妥拉明可用到每次0.5-1.0mg/kg稀释后缓慢静脉给予，每15-30min给药一次，临床好转后减量静点维持一段时间，临床未见血压明显下降等副作用。我们报告大剂量酚妥拉明治疗危重ARDS后，未找到再应用此法治疗的报告，网上提及ARDS酚妥拉明此种用法，亦似来自该文。我们分析较少有同道用此法主要原因有二，一是我们提出时仅报告了方法，没有大组临床资料，更无对照；二是成人嗜鉻细胞瘤时静推酚妥拉明5mg即可观察到血压明显下降，因此对此用法听而生畏。此法提出是基于多年山莨菪碱用法的临床总结，中小剂量酚妥拉明使数个感染合并ARDS一度好转但未能获救的教训及多个改为大剂量后成功的经验。多数病例给药3-8次后临床呼吸窘迫减轻、肺内大量湿罗音明显减少或消失，如过早停用，呼吸窘迫及肺内湿罗音再度出现，重复较大剂量再用药，呼吸窘迫、肺内罗音又消失。这一临床现象不仅显示酚妥拉明的疗效，也是ARDS肺微循环障碍发生机理的临床实

验佐证。希望同道检验，更望修正。

2.2.5 类固醇

已知类固醇可抑制损伤较重的应激反应，抑制血小板等血细胞活化及损伤，无对抗微循环障碍治疗情况下适时适量应用常利大于弊；有效对抗微循环障碍治疗后多不需要。由于其可抑制免疫等副作用，对一些患者可弊大于利。