Repotrectinib或可解决耐药难题，开启广谱抗肿瘤新篇章

由美国癌症研究协会(AACR)、美国国家癌症研究所（NCI）和欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）共同主办的2021年第33届AACR-NCI-EORTC分子靶点与癌症疗法研讨会（2021 AACR-NCI-EORTC）于2021年10月7-10日以线上虚拟形式召开。会议汇集全球的研究者，共同讨论药物研发、分子靶点选择及分子生物学发现等最新进展，受到了专家学者的广泛关注。本次会议中，针对ROS1、NTRK靶点的肿瘤靶向治疗新增循证依据，其中Repotrectinib治疗ROS1融合+晚期非小细胞肺癌（NSCLC）和NTRK融合+晚期实体瘤患者的Ⅰ/Ⅱ期临床研究——TRIDENT-1研究在会议最具学术价值的Late Breaking Abstract环节，重磅更新了Ⅱ期研究的NTRK融合+队列结果，也正是基于该研究更新，Repotrectinib于2021年10月4日获美国食品药品监督管理局（FDA）授予的第七项特别审批通道认定，用于治疗NTRK阳性、TKI经治晚期实体瘤患者。

为了及时向读者传递前沿、解读热点，本报特邀湖南省肿瘤医院杨农教授，就该研究的重点内容进行解读。

杨农 教授

湖南省肿瘤医院/中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院

肿瘤内科教研室主任

肺胃肠肿瘤内科主任

博士后导师

国家科技重大专项首席专家

国家药监总局新药审评专家

中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专委会副主任委员

中国医药教育协会肿瘤临床科研创新发展专委会副主任委员

中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常委

中国临床肿瘤学会理事及免疫治疗、非小细胞肺癌、药物研发专委会委员

中国抗癌协会青委会、抗肿瘤药物专委会常委

中国医师协会结直肠肿瘤内科专委会委员

CTONG主要研究者

湖南“225工程”医学学科带头人

湖南省肿瘤化疗质量控制中心主任

湖南省呼吸肿瘤临床医学研究中心主任

湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会主任委员

研究简介

研究背景

Repotrectinib作为新一代ROS1/TRK酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可强效抑制NTRK基因，抑制TRK蛋白强度远高于其他NTRK靶向药，而且对二代NTRK靶向药Selitrectinib(LOXO-195)难治的NTRK G595R /F589L复合突变依然可以有效抑制（如图1）。

图1 不同NTRK TKI对TRK蛋白的抑制浓度

TRIDENT-1研究于2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会首次亮相国际舞台，Ⅰ期研究展示了令人鼓舞的临床有效率。2020年世界肺癌大会（WCLC）中再次口头报告了ROS1融合+NSCLC患者的结果，本次AACR-NCI-EORTC会议更新的NTRK融合+实体瘤患者的结果同样令人惊喜。

研究方法

Repotrectinib Ⅱ期研究推荐剂量（RP2D）为160 mg qd、持续14天，若可耐受，则加量至160 mg bid。目前，TRIDENT-1研究（NCT03093116）正在全球范围内（包括中国）积极招募ROS1融合+晚期NSCLC和NTRK1/2/3融合+晚期实体瘤患者进入6个Ⅱ期扩展队列（如图2所示）。主要终点为经盲态独立中心审查（BICR）确认的总体反应率（cORR）（依据RECIST v1.1标准）。此次重点关注 NTRK融合+ TKI初治和TKI经治队列（EXP-5和EXP-6）。

图2 TRIDENT-1研究Ⅱ期扩展队列

Ⅱ期研究结果

数据截至2021年8月，Ⅱ期研究中共有37例（TKI初治15例，TKI经治22例）疗效可评估的NTRK融合+晚期实体瘤患者。22例TKI经治患者既往接受过中位2线（1-5）的系统治疗，其中，有13例（59.1%）存在TRK溶剂前沿耐药突变，既往11例（50%）接受过Entrectinib治疗，11例（50%）接受过Larotrectinib治疗，2例（9.1%）接受过Selitrectinib治疗。

此次研究数据更新提示，Repotrectinib在Ⅰ期（给药等于或高于Ⅱ期剂量的患者，2例）和Ⅱ期（15例）所有17例NTRK融合+TKI初治晚期实体瘤患者中的cORR为41%，在Ⅱ期患者中的cORR为40%，如图3所示。

图3 Repotrectinib在NTRK融合+TKI初治晚期实体瘤患者中的cORR

在Ⅰ期（给药等于或高于Ⅱ期剂量的患者，1例）和Ⅱ期（22例）所有23例NTRK融合+TKI经治晚期实体瘤患者中的cORR为43%，在Ⅱ期患者中的cORR高达45%，如图4所示。

图4 Repotrectinib在NTRK融合+TKI经治晚期实体瘤患者中的cORR

TKI经治的患者中，有3例治疗时间已超12个月，最长可达20.8个月。其中，13例溶剂前沿突变的患者，cORR高达54%（如图5所示）。

图5 Repotrectinib在NTRK融合+TKI经治晚期实体瘤溶剂前沿突变患者中的cORR

安全性方面，在研究Ⅰ期和Ⅱ期所有接受治疗的301例患者中，Repotrectinib总体上耐受性良好。不良事件（AE）主要为1~2级，无4~5级TRAE发生。头晕是最常见的不良反应，发生率为60%，其中76%（138/181）的头晕为1级，未发生导致治疗中断的头晕事件。

研究结论

Repotrectinib在NTRK融合+晚期实体瘤患者中，特别是在TKI经治的伴溶剂前沿突变的患者中持续表现出令人鼓舞的临床有效率，且治疗耐受性良好。

专家视角

01 “钻石”靶点的治疗困局，亟待注入新鲜血液

NTRK是目前首个被发现并被认可的全瘤种共发的可用药的突变基因，在多个瘤种中都有发现，是肿瘤治疗的理想靶点。NTRK融合突变首次发现于结直肠癌，在一些常见实体瘤类型中阳性率较低，如肺癌、结直肠癌、黑色素瘤和肉瘤的NTRK融合阳性率都低于5％；但对于一些罕见肿瘤，如分泌型乳腺癌、唾液腺癌、婴儿纤维肉瘤和先天性中胚层肾瘤，NTRK突变阳性率高达90％以上。NTRK融合突变是一种“钻石突变”，尽管发病率低，但阳性患者潜在治疗获益巨大。鉴于我国庞大的肿瘤患者基数，NTRK抑制剂的相关研究不应该被忽视。

第一代TKI Larotrectinib和Entrectinib已被证实对NTRK融合突变晚期实体瘤患者有效，然而，可能发生TRK溶剂前沿和守门人耐药突变，其中，“溶剂前沿”是激酶表面许多抑制剂附着的区域，守门人位点位于ATP结合区域内。当“溶剂前沿”或“守门人”位点发生突变时，通过空间位阻效应限制抑制剂与激酶的结合，从而产生耐药。所以新一代TKI药物研究的主要方向是通过优化抑制剂的空间结构，有效促使活性激酶构象结合，避免由于位点突变造成的空间干扰而产生耐药。目前国内尚无相关产品上市，亟需新一代NTRK、本土药物解决耐药和药物可及性的问题。

TRIDENT-1研究喜报连连，Repotrectinib有望改变现状

从2019 ASCO初亮相，到2020 WCLC更新的ROS1融合+NSCLC患者结果，再到这次更新的NTRK融合+晚期实体瘤患者结果，TRIDENT-1研究不断给大家创造惊喜。

本次公布的Ⅱ期研究37例疗效可评估的NTRK融合+晚期实体瘤患者中，在22例TKI经治患者中，前序接受过Entrectinib和Larotrectinib治疗的患者各占50%，所有患者前序均接受过Entrectinib或Larotrectinib治疗，患者基线特点符合现有临床实践，而针对这部分患者的治疗，临床选择有限，存在着未被满足的治疗需求。

研究结果中，TKI初治队列ORR为40%（Ⅰ期和Ⅱ期总ORR为41%）；TKI经治队列ORR为45%（Ⅰ期和Ⅱ期总ORR为43%），更让人振奋的是，溶剂前沿突变队列ORR高达54%。

根据现有研究数据可知，Repotrectinib对于NTRK人群的优势主要在于治疗选择有限的NTRK + TKI经治晚期实体瘤患者，虽然并非头对头、在相同研究基线状态的比较，但对于Selitrectinib在29例NTRK + TKI经治晚期实体瘤患者中表现出的34%的ORR，有所提高，期待Repotrectinib在后续的深入研究中，能继续保持40%以上的ORR，以及通过在NTRK+TKI经治晚期实体瘤患者的精准选择基础上，创造出更高的病情持续缓解及更持久的临床获益。

Repotrectinib在溶剂前沿突变患者的表现优秀，可能与其独特的结构有关。Repotrectinib具有紧凑三维大环结构，能精准地定位于腺嘌呤结合位点，避免空间冲突，即使存在突变的情况下也能完全结合在ATP结合口袋内。同为大环结构的Selitrectinib 在17例溶剂前沿突变患者中ORR为50%，明显高于其他亚组。两者相似的趋势表明，这种优势可能得益于大环结构。而Repotrectinib对Selitrectinib难治的NTRK G595R /F589L复合突变依然可以有效抑制，可以进一步丰富序贯治疗的武器库，为患者提供后线治疗可选产品。

超300例的安全性数据表明，Repotrectinib总体上耐受性良好，主要不良反应是头晕，但3级头晕发生率不高，没有头晕导致的停药，也没有其他TKI的肝毒性。

Repotrectinib安全性良好，独特的大环结构，对溶剂前沿突变患者有效率高，有望改NTRK这一“钻石”靶点突变的肿瘤的困境，为NTRK融合突变的肿瘤患者带来更多的治疗选择。相信随着研究的推进，更丰富的研究数据能给我们带来更多的惊喜，期待在后面的国际学术大会中可以看到Repotrectinib更亮眼的表现。

03 关注罕见病患者的需求，本土企业的人文关怀

NTRK融合突变多见于罕见肿瘤中，由于经济效益和临床试验入组难问题，这部分患者的需求常常被忽视。TRIDENT-1研究是基于以靶点为导向的“异病同治”理念开展的“篮子试验”，可提高资源利用率和研发效率，兼顾了经济效益的同时，也为罕见病患者带来了新的希望，开启了广谱肿瘤靶向治疗的新篇章。

再鼎医药作为创新药企，深耕罕见病领域，布局全球临床试验，已取得成效并被认可。基于该数据的最新数据更新，Repotrectinib再攀新高，获美国FDA突破性疗法认定，用于NTRK阳性、TKI经治晚期实体瘤患者。此前Repotrectinib获得了FDA授予的突破性疗法认定，用于未接受过ROS1 TKI治疗的ROS1阳性转移性非小细胞肺癌。Repotrectinib还获得过FDA授予的四项快速通道（Fast-Track）资格认定，包括用于ROS1 TKI初治的ROS1阳性晚期非小细胞肺癌患者；既往曾接受过一个铂类化疗和一个ROS1 TKI治疗的ROS1阳性晚期非小细胞肺癌患者；既往接受过1个ROS1 TKI、未接受过铂类化疗的ROS1阳性晚期非小细胞肺癌患者；以及既往至少接受过一个化疗以及一种或两种TRK TKI治疗后进展且没有满意替代治疗的NTRK阳性晚期实体瘤患者。2017年，repotrectinib还被FDA授予“孤儿药”资格认定。这足以证明Repotrectinib的被认可度，也足见临床需求的迫切性。

同时，再鼎医药作为本土企业，更多地关注了国人的需求，可减轻国人疾病负担，以及解决药物不可及的问题。TRIDENT-1研究正在全球120个中心开展，其中包括中国39个中心。我们期待不区分肿瘤类型的创新药Repotrectinib继续走向国际，持续迸发出顽强的生命力，为我们再传捷报，也殷切期待TRIDENT-1研究早日落地实践，惠及中国广大肿瘤患者！