JCO再闪光芒！KEYNOTE1抑制剂树立标杆

2021年7月，美国《临床肿瘤学杂志》（JCO）刊登了KEYNOTE-024的完整研究结果，对于PD-L1高表达的驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC），帕博利珠单抗单药和化疗一线治疗的中位总生存期（OS）分别为26.3个月和13.4个月（HR=0.62；95% CI：0.48 ~ 0.81），5年生存率分别为31.9%和16.3%^[1]。万众瞩目的KEYNOTE-024研究就此画上完美句点。

图1 JCO杂志刊登KEYNOTE-024研究5年随访数据

专家点评

周清教授

肿瘤学教授，博士研究生导师

广东省人民医院惠福分院院长

广东省人民医院广东省肺癌研究所副所长

广东省肺癌转化医学重点实验室副主任

广东省人民医院肿瘤中心肺三科主任

国际肺癌协会（IASLC）国际事务委员会委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）副秘书长

广东省临床试验协会（GACT）/中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）副会长兼秘书长

中国抗癌协会第一届国际医疗交流分会副主任委员

中国女医师协会第二届临床肿瘤专业委员会副主任委员

广东省女医师协会肺癌专业委员会主任委员

广东省基层医药学会肺癌专委会主任委员

KEYNOTE-024研究打破驱动基因阴性晚期NSCLC治疗格局，成为肺癌治疗史上新的里程碑

在2016年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，KEYNOTE-024研究首次公布研究结果，引起巨大轰动。基于该研究结果，美国食品和药物管理局（FDA）加速批准帕博利珠单抗单药一线治疗肿瘤高表达PD-L1（TPS≥50%）、且EGFR/ALK突变阴性的转移性NSCLC的治疗，驱动基因阴性NSCLC治疗格局得到颠覆性的改变。同年11月，KEYNOTE-024研究登上《新英格兰医学杂志》（NEJM）^[2]。

“KEYNOTE-024研究最早发现在驱动基因阴性晚期NSCLC中，通过PD-L1这一简单指标选择PD-L1 TPS≥50%的人群进行免疫治疗，就可以战胜过去的标准含铂化疗。”广东省肺癌研究所周清教授日前接受记者采访表示，“靶向治疗改变了驱动基因阳性晚期NSCLC的治疗格局，而KEYNOTE-024研究颠覆性打破了驱动基因阴性晚期NSCLC既往以化疗为主的治疗格局，是肺癌治疗史上一个具有里程碑意义的研究。”

KEYNOTE-024获得全球顶级医学期刊持续青睐，源于其出色的OS数据和良好的安全性

2019年，JCO刊登KEYNOTE-024研究随访25.2个月的OS结果，显示帕博利珠单抗组的中位OS为30.0个月，化疗组为14.2个月（HR=0.63；95% CI：0.47 - 0.86），帕博利珠单抗和化疗组3～5级不良事件发生率分别为31.2%和53.3%^[3]。

2019年世界肺癌大会（WCLC）上，KEYNOTE-024研究公布3年随访结果。帕博利珠单抗组和化疗组OS分别为26.3个月和14.2个月，3年生存率分别为43.7%和24.9%^[4]。

关于KEYNOTE-024研究获得全球顶级医学期刊持续青睐和国际会议持续关注的原因，周清教授表示：“肿瘤治疗的终极目标是让患者获得更长、更好的生存。在帕博利珠单抗首次战胜化疗，带来肺癌治疗格局的改变之后，人们非常期望能看到免疫治疗可以带来更长久的影响。作为业界非常认可的顶级杂志，JCO对KEYNOTE-024研究的OS结果给予了持续的关注。此外，在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会、WCLC、ESMO年会这些国际大型学术会议上，KEYNOTE-024不断更新数据。未来KEYNOTE-024研究可能还会报道更长的生存数据，期待还会为我们带来更大的惊喜。”

让更多患者取得长生存才是硬道理，长期生存率成为评估肿瘤治疗疗效最重要的指标

KEYNOTE-001研究是KEYNOTE系列中最早的大型Ⅰ期研究，是KEYNOTE系列研究的起点。2019年，JCO刊登了KEYNOTE-001研究的5年生存率，总人群初治患者的5年生存率为23.2%，PD-L1 TPS≥50%初治人群的5年生存率达到29.6%^[5]，与KEYNOTE-024研究31.9%的5年生存率可谓是交相辉映。

JCO对KEYNOTE-001研究和KEYNOTE-001-024研究5年生存率的持续关注，提示长期生存率将成为评估肿瘤治疗疗效最重要的指标。对此，周清教授指出：“当一个新的治疗模式诞生的时候，在短期内肯定看有效率，长期来说则会回到抗肿瘤治疗的根本，就是希望患者能够长期生存。如果一个研究能够获得亮眼的5年生存率，那么一定会受到国际顶级杂志的青睐。”

在KEYNOTE-024研究中，帕博利珠单抗一线单药治疗令约1/3的患者能够持续生存超过5年以上，意味着我们距离使肺癌成为慢性病的目标，又近了一步，期待更多患者从免疫一线治疗中获得长期生存的机会。

单药还是联合？KEYNOTE-024研究让“去化疗”成为可能

KEYNOTE-001和KEYNOTE-024研究证实帕博利珠单抗单药一线治疗可以给患者带来长期生存获益，为临床医生选择免疫单药一线治疗方案提供了重要依据。通过PD-L1表达检测，可以筛选出适合“去化疗”的患者，让部分患者可以既获得长生存，又可以享有“去化疗”带来的更优质的生活质量。

KEYNOTE-189研究显示帕博利珠单抗联合化疗一线治疗PD-L1 TPS≥50%晚期非鳞NSCLC的3年生存率为43.7% （化疗组30.0%）^[6]，与KEYNOTE-024的3年随访数据高度相似。免疫联合化疗相对单纯免疫治疗的近期有效率更高，但是近期有效率的提高并没有带来3年生存率的提高，说明化疗的贡献主要在近期疗效，而免疫治疗在真正延长生存曲线上做出了更多的贡献。

“KEYNOTE-024研究不仅在当时改变了肺癌的标准一线治疗，后来也在持续改变肺癌长远的治疗格局。在KEYNOTE-024研究之前，驱动基因阴性晚期NSCLC都是在化疗的基础上做加减法，而今天已经变成在免疫治疗基础上做加减法，这就是KEYNOTE-024研究为肺癌治疗带来的最重要的改变。”周清教授如是说道。

小 结

从2016年ESMO惊艳亮相，到今年JCO圆满收官，KEYNOTE-024成为肿瘤免疫治疗经典研究。KEYNOTE-024研究彻底改变了驱动基因阴性晚期NSCLC以化疗为主的治疗格局，并以31.9%的5年生存率让一线免疫单药治疗的长生存获益深入人心，让“去化疗”成为可能。作为肺癌治疗史上里程碑式的研究，KEYNOTE-024为国内PD-1抑制剂领域研究树立了标杆，让长期生存率成为评估抗肿瘤治疗疗效的最重要指标。期待在KEYNOTE-024研究的引领下，未来更多免疫治疗研究为肿瘤患者带来更长、更好的生存。

参考文献

[1] Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Five-Year Outcomes With Pembrolizumab Versus Chemotherapy for Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score ≥ 50[J] . J Clin Oncol. 2021;39(21):2339-2349.

[2] Martin Reck, Delvys Rodríguez-Abreu, Andrew G. Robinson, et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer[J]. N Engl J Med. 2016;375(19):1823-1833.

[3] Martin Reck, Delvys Rodríguez-Abreu, Andrew G. Robinson, et al. Updated Analysis of KEYNOTE-024: Pembrolizumab Versus Platinum-Based Chemotherapy for Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score of 50% or Greater[J]. J Clin Oncol.2019;37(7):537-546.

[4] https://wclc2019.iaslc.org

[5] Edward B. Garon,Matthew D. Hellmann, Naiyer A. Rizvi, et al. Five-Year Overall Survival for Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Treated With Pembrolizumab: Results From the Phase I KEYNOTE-001 Study[J]. J Clin Oncol 37:2518-2527.

[6] Pembrolizumab + Pemetrexed-Platinum vs Pemetrexed-Platinum for Metastatic NSCLC: 4-Year Follow-up From KEYNOTE-189. 2020WCLC. FP13.02.