SHIELD0022显示巨大潜力

由美国癌症研究协会（AACR）、美国国家癌症研究所（NCI）和欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）共同主办的第33届AACR-NCI-EORTC分子靶点与癌症治疗国际会议（2021 AACR-NCI-EORTC）于10月7-10日在线上举办。大会云集了来自世界各地的学者、科学家和制药企业代表，共同分享和讨论肿瘤治疗领域最新进展。

Elzovantinib（TPX-0022）是一款针对间质-上皮细胞转化因子（MET）及相关信号通路SRC和集落刺激因子1受体（CSF1R）的新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。TPX-0022在携带MET基因变异的晚期实体瘤患者中开展的SHIELD-1Ⅰ期研究更新数据在本次大会中公布（Poster 225），TPX-0022对MET-TKI初治的非小细胞肺癌（NSCLC）和胃癌/胃食管结合部癌患者显示出可喜的抗肿瘤活性，并在整体人群中显示了良好的安全性和耐受性。TPX-0022在中国的临床试验目前也已获得国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）受理，预计将于11月份获得批准。为此，本报特邀中国医学科学院肿瘤医院王洁教授解读SHIELD-1研究此次更新数据，分析TPX-0022潜力，结合MET基因变异性肿瘤治疗需求，展望探索方向与前景。

王洁 教授

中国医学科学院肿瘤医院大内科主任

中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员

中国抗癌协会肉瘤专家委员会副主任委员

CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员CSCO非小细胞肺癌专家委员会候任主任委员、CSCO副理事长

北京医学会肿瘤分会副主任委员

北京肿瘤学会肺癌专业委员会副主任委员

北京慢性病防治与健康教育研究会副会长

中国临床肿瘤委员会（CSCO）执行委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

中国老年协会肿瘤专业委员会委员

中华结核和呼吸杂志、中国肺癌杂志、Clin.Lung Cancer 、 Thoracic Cancer 编委

北京医学会肿瘤专业委员会副主任委员

国务院政府特殊津贴获得者

研究简介

研究背景

TPX-0022是一款口服的新型MET/SRC/CSF1R多靶点TKI。SHIELD-1研究的Ⅰ期试验旨在初步探索TPX-0022的安全性和临床抗肿瘤活性。

研究设计

纳入携带MET基因变异（包括14外显子跳跃突变、扩增、融合或激酶结构域致癌突变）的晚期实体瘤成年患者，允许纳入伴有无症状性中枢神经系统转移患者，给予TPX-0022治疗。

TPX-0022给药方案采用“3+3”剂量递增设计，剂量组依次为20 mg qd、40 mg qd、80 mg qd、120 mg qd，用药时间计划如图1所示。确定Ⅱ期试验推荐剂量（RP2D）后，在扩展队列中使用RP2D。

研究主要目标为评估TPX-0022在肿瘤患者中的安全性和耐受性，并确定最大耐受剂量（MTD）和RP2D。肿瘤应答评估采用实体瘤疗效评价标准（RECIST）v1.1。

图1 SHIELD-1研究的Ⅰ期试验设计

研究结果

基线情况：共入组54例符合条件的患者，其中NSCLC 31 例、胃癌/胃食管结合部癌9例、结直肠癌5例、其他瘤种9例。9例（16.7%）患者基线时存在脑转移。中位经治线数为2线（0~6线），其中2线经治者19例（35.2%），≥3线经治者23例（42.6%）。18例（33.3%）患者既往接受过MET-TKI治疗。见图2。

本次数据截至2021年8月23日，共有46例患者可评估疗效，其中MET-TKI初治和经治分别为32例和14例。

图2 SHIELD-1研究的基线资料

药代动力学：拟定RP2D 40 mg qd，谷浓度会比稳态最低有效浓度（MEC）高1.45倍；40 mg bid时谷浓度比稳态时的MEC高3.56倍。

安全性：TPX-0022 总体耐受性良好。最常见的治疗期间不良事件（TEAEs）为头晕（64.8%），可能是由于TRK 抑制脱靶效应所致。在拟定的RP2D（40 mg qd→40 mg bid）下，头晕发生率为46.7％，均为≤3级。TEAEs所致的停药率为5.6%，药物减量患者比例为38.9%。120 mg qd剂量组出现2例剂量限制性毒性（DLTs）。无≥3级谷丙转氨酶（ALT）/谷草转氨酶（AST）升高的TEAEs发生，也未出现任何级别的间质性肺病（ILD）和肺炎。

初步疗效：可评估人群中，32例MET-TKI初治患者里，11例NSCLC治疗持续时间为3.4~78.6+周，在所有剂量水平中的客观缓解率（ORR）为36%，均为部分缓解（PR）（4例），临床获益率（CBR）为64%；其中7例NSCLC为RP2D及以上剂量，ORR和CBR分别为43%和71%。9例胃癌/胃食管结合部癌均为RP2D及以上剂量，治疗持续时间为4.4 ~68.1+周，ORR和CBR分别为33%（3例，均为PR）和67%。12例其他类型肿瘤ORR和CBR分别为8%和67%。

14例MET-TKI经治患者中，13 例为NSCLC、1 例为肝癌，中位经治线数为3线（1~6线），其中36%的患者既往接受了≥5线的系统治疗，7 例 NSCLC 患者为疾病稳定（SD）、达最佳总体缓解。

可评估的MET-TKI初治NSCLC和胃癌/胃食管结合部癌患者中，95%既往接受过化疗和（或）免疫治疗。7例获得PR患者的缓解持续时间（DoR）为1.8个月~15个月。12例MET扩增患者中，4例获得PR，基因拷贝数（GCN）分别为7、12、14 和 25；8例未获得缓解者GCN＜10的6例，1例≥6，1例＞13。2例MET突变NSCLC患者均获得PR。见图3。

图3 可评估的MET-TKI初治NSCLC和胃癌/胃食管结合部癌患者疗效

研究结论

TPX-0022 总体耐受性良好，在MET-TKI初治的NSCLC和胃癌/胃食管结合部癌患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。拟定的RP2D为40 mg qd→40 mg bid，剂量扩展队列研究正在进行。根据美国食品药品监督管理局（FDA）反馈意见，就拟定的 RP2D 达成共识，公司计划将该研究修改为Ⅰ/Ⅱ期试验，并继续进行多队列Ⅱ期试验。

专家视角

01 小靶点，大需求：MET基因变异性肿瘤治疗亟待满足

MET是一种肝细胞生长因子（HGF）的酪氨酸激酶受体。MET基因变异包括点突变、扩增、融合、14号外显子跳跃突变和HGF-MET自分泌环的形成等多种形式，在多种恶性肿瘤中均存在，既可作为肿瘤原发驱动基因，也可是继发驱动基因。以NSCLC为例，在经表皮生长因子受体（EGFR）-TKI治疗后获得性耐药的人群中，约20%的患者存在MET基因扩增。

虽然MET基因变异率总体不高，但在多种肿瘤中均存在，且在NSCLC、消化系统肿瘤（胃癌、结直肠癌、肝细胞癌）等全球和中国均高发的瘤种中患者基数并不小。MET驱动的异常信号和基因组改变与肿瘤患者不良预后相关。既往在NSCLC中已发现MET基因变异者对传统的化疗以及免疫治疗等其他疗法不敏感，临床获益非常有限。因此，总体而言，MET基因变异的肿瘤患者尚存在巨大的未被满足的治疗需求。

多靶点，大潜力：SHIELD-1研究数据令人鼓舞

TPX-0022这一针对MET及其相关信号通路SRC和CSF1R的多靶点TKI，从机制上能够更强效地阻断MET信号通路，发挥抗肿瘤作用。且靶向抑制CSF1R还可调控肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），有利于抗肿瘤T细胞的免疫应答，使TPX-0022具有与免疫治疗协同增效的潜力。去年的AACR-NCI-EORTC会议中，SHIELD-1研究的初步数据以“最新突破”（Late-breaking）摘要形式公布，足见其突破性的临床价值和探索价值。基于在胃癌患者中表现出的良好耐受性和临床活性，TPX-0022已于今年6月被FDA授予孤儿药资格，用于治疗包括胃食管结合部腺癌在内的胃癌患者，率先填补了该领域空白。

本次AACR-NCI-EORTC会议中，SHIELD-1研究更新结果中，数据更为丰富，且更加令人鼓舞，尤其有几个亮点值得关注。其一，从研究设计来看，纳入人群不仅包括了MET基因变异中常见的14号外显子跳跃突变和MET扩增，也包括了MET融合和激酶区致癌点突变，这源于研究者对TPX-0022这一多靶点TKI可广泛抑制MET信号通路的信心，而由此产生的相关结果无论对后续进一步探索还是未来实践都将提供更多有价值的信息。其二，尽管入组患者中近80%既往接受过≥2线系统治疗，TPX-0022对此次可评估的MET-TKI初治患者仍显示了积极的抗肿瘤效应，尤其是NSCLC和胃癌/胃食管结合部癌患者，其中95%既往接受过化疗和（或）免疫治疗，TPX-0022这一MET-TKI仍表现了较高的有效率，在RP2D及以上剂量水平时，ORR分别达43%和33%，CBR分别达71%和67%，最长的DoR达到了15个月，疗效稳定持久，在后线治疗中能获得这样的疗效水平令人振奋。其三，TPX-0022总体安全性良好，患者可耐受，不仅在TEAEs较低的发生率、普遍较轻的严重程度中充分体现，从NSCLC和胃癌/胃食管结合部癌患者较长的治疗持续时间中也得以充分反映，目前数据显示最长治疗持续时间达78.6周以上，拟定的RP2D（40 mg qd→40 mg bid）也已获得了FDA认可，用于开展后续研究。

03 更多思考，更多期待：希望Ⅱ期研究早日启动

除上述积极结果以外，同样值得思考的是，其一，尽管此次可评估的MET-TKI经治患者疗效有限，但并不足以否定TPX-0022对此部分患者的有效性，因为就作用机制而言，TPX-0022与现有的其他MET-TKI不完全交叉耐药，且本研究中MET-TKI经治人群36%的患者经治线数≥5线，肿瘤分期、肿瘤负荷、患者状态等均较差，可能影响了TPX-0022的疗效。其二，可评估的MET-TKI初治NSCLC和胃癌/胃食管结合部癌患者中，2例MET突变NSCLC均获得了PR，占NSCLC PR人群（4例）的一半，虽然目前样本量有限，但传递出令人鼓舞的信号——MET突变这一较14号外显子跳跃突变和MET基因扩增都更少见的MET基因变异可能对TPX-0022高度敏感，值得进一步扩大探索。

据悉，基于SHIELD-1研究优异的更新数据，根据 FDA 的反馈意见，SHIELD-1研究的Ⅱ期部分即将启动。再鼎医药提交的TPX-0022在国内的临床试验申请已经获得CDE受理。鉴于TPX-0022初步数据展示出的良好有效性和安全性，基于其创新的结构和多靶点机制，面对国内外MET基因变异性肿瘤患者亟待满足的巨大临床需求，我们殷切期待TPX-0022的Ⅱ期研究早日启动，在中国的研究也能够积极推进，对此我们也充满信心。希望TPX-0022未来可以成为这部分患者的良好治疗选择，改变临床现状，带来生存获益！