苯丙氨酸羟化酶缺乏症，导致氨基酸摄入不耐受，并产生一系列疾病

导语：苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺乏会导致人体对必需氨基酸苯丙氨酸的摄入不耐受，并产生一系列疾病。疾病的风险因PAH缺乏症的程度而异。如果没有有效的治疗方法，大多数患有严重PAH缺乏症的人（称为经典PKU）会发展出严重且不可逆的智力障碍。饮食不受限且苯丙氨酸水平高于正常水平但低于1,200μmol/ L（20 mg / dL）的患病个体在不进行治疗的情况下，其认知发育受损的风险要低得多。

一、疾病的特征

1、疾病临床特征

苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺乏会导致饮食对必需氨基酸苯丙氨酸的摄入不耐受，并产生一系列疾病。不良后果的风险因PAH缺乏症的程度而异。如果没有有效的治疗方法，大多数患有严重PAH缺乏症的人（称为经典PKU）会发展出深远且不可逆的智力障碍。饮食不受限且苯丙氨酸水平高于正常水平但低于1,200μmol/ L（20 mg / dL）的患病个体在不进行治疗的情况下，其认知发育受损的风险要低得多。PAH缺乏症可以通过新生儿质谱筛查在几乎100％的病例中检测出来，该筛查是基于高苯丙氨酸血症的存在，使用串联质谱法对从脚后跟刺获得的血斑进行的。PAH缺乏症的诊断建立在先证者的基础上：血浆苯丙氨酸浓度持续高于120 µmol / L（2 mg / dL），未治疗状态下苯丙氨酸与酪氨酸的比率发生改变，且BH4辅因子代谢正常。

2、临床症状的治疗

患者要低蛋白饮食，出生后尽快使用无Phe的医学配方，以使血浆Phe浓度达到120-360 µmol / L（2-6 mg / dL）。一部分患有PKU的患者受益于沙普特林的辅助治疗。大型中性氨基酸（LNAA）转运蛋白还可以降低受影响的青少年和成年人的血浆Phe浓度。非经典HPA：大多数中心接受血浆Phe浓度高于600μmol/ L的个体治疗。血浆Phe浓度始终低于600 µmol / L（10 mg / dL）的人是否需要饮食治疗尚有争议。定期监测经典PKU患者的血浆Phe，Tyr和血浆氨基酸浓度；定期评估生长和微量营养素需求；评估发展进度，并在每次就诊时进行精神疾病筛查。

为尽量减少或预防苯丙氨酸的致畸作用，患有PAH缺乏症的妇女应在受孕前至少几个月限制Phe饮食，以将血浆Phe浓度维持在120至360 µmol / L（2-6 mg / dL）； 怀孕后，应持续进行营养指导，并每周或每两周测量血浆Phe浓度，以确保在摄取适当能量，适当比例的蛋白质，脂肪和碳水化合物的基础上，达到目标水平。使用高分辨率超声和胎儿超声心动图评估胎儿异常。

二、疾病的诊断

1、PAH缺乏的诊断

PAH缺乏的诊断是建立在一个先证者用血浆苯丙氨酸浓度持续高于120微摩尔/ L（2毫克/分升）和酪氨酸在未处理状态苯丙氨酸改变的比值，与正常BH 4辅因子代谢； 和(或)通过分子遗传学测试在PAH中发现双等位基因致病变异。重要的是，在接受喋呤或分子遗传学研究结果之前，应先低苯丙氨酸饮食。有关分子诊断的临床实用性的信息，请参见基因型-表型相关性。分子测试方法可以包括单基因测试或使用多基因组：

（1）单基因测试

如果仅发现一个或没有致病性变体，则首先进行PAH的序列分析，然后进行基因靶向的缺失/复制分析。常见泛族病原体变异的靶向分析，以及针对创始人的致病性变体的目标分析，都可以进行。请注意，特定人群中的创始人变异可能与泛种族人群中的创始人变异相同。

（2）阿多基因面板

其包括PAH和其他感兴趣的基因（见鉴别诊断）也可以被考虑。注意面板中包含的基因和每种基因所用测试的诊断敏感性因实验室而异，并可能随时间而变化。

2、疾病的临床说明

苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺乏导致饮食中必需氨基酸苯丙氨酸的摄入不耐受，并引起一系列疾病。已经使用了许多术语来描述由PAH缺乏引起的各种临床表型。本GeneReview将遵循美国医学遗传学和基因组学学院（ACMGG）推荐的惯例。不良后果的风险因PAH缺乏症的程度而异。如果没有有效的治疗方法，大多数患有严重PAH缺乏症的人（称为经典PKU）会发展出深远且不可逆的智力障碍。饮食不受限且苯丙氨酸水平高于正常水平但低于1,200μmol/ L（20 mg / dL）的患病个体在不进行治疗的情况下，其认知发育受损的风险要低得多。但是，目前对这些问题的理解还不完整。

（1）患有持续性严重高苯丙氨酸血症（即经典PKU）的未经治疗的个体

受影响的人几乎总是表现出大脑发育受损。体征和症状包括几乎一成不变的严重智力残疾和行为问题，癫痫发作频率高，小头畸形程度高。过量的苯丙氨酸及其代谢产物的排出会产生发霉的体味和皮肤状况，例如湿疹。酪氨酸酶和低酪氨酸水平的相关抑制作用导致皮肤和头发色素沉着减少。受影响的个体的髓磷脂形成也减少，最终导致头部MRI上的白质改变。Phe含量显着升高会降低多巴胺，去甲肾上腺素和5-羟色胺的生成，并且可以反映在脑电图变化中，如果Phe含量降低，这是可逆的。

（2）从出生中识别出并治疗过经典PKU个体

早期Phe水平升高与智商长期下降之间的相关性已得到很好的研究。在受影响的成年人的研究中，还显示了正常情况下Phe水平对智商的益处。那些在成年后减少遵守Phe限制饮食的人的智商略有下降，进一步支持了目前的“终生饮食”建议。但是，即使严格遵守低苯丙氨酸（Phe）饮食，成年人仍可能会有一些潜在的后遗症和次佳的认知结果，从而影响语言技能，记忆力，学习技能和执行功能。

与未患病的同胞或患有其他慢性疾病的儿童相比，接受治疗的人的某些心理问题有所增加。通常由于放松Phe限制饮食而导致Phe水平升高的成年人趋向于减少注意力跨度，缓慢的信息处理能力和较慢的运动反应时间。这些发现似乎与当前和历史的苯丙氨酸水平有关。在生命的第二个十年中终止治疗的早期治疗个体中，焦虑，抑郁，恐惧症和惊恐发作的发生率也更高[ Koch et al 2002 ]。

结语：为了确定诊断为苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺乏症的个体的疾病程度和需求，建议进行这些评估，进行医学生化遗传学咨询（如果尚未进行），并由能够开始进行低Phe，适合年龄的饮食的代谢营养师进行评估。由于PAH基因型可能并不总是能预测表型（请参见基因型-表型相关性），因此，无论基因型如何，都应根据个人的饮食习惯对估计的苯丙氨酸耐受性进行调整。PAH缺乏症患者普遍接受的治疗目标是使血液中Phe（苯丙氨酸）和Tyr（酪氨酸）的浓度正常化，从而预防这种疾病的相关症状。