DiGeorge综合征，多数由染色体22q11.2缺失所致，表型多变

导语：大多数DiGeorge综合征(DGS)患者的病因都是染色体22q11.2缺失。DGS的典型三联征表现为心脏圆锥动脉干畸形、胸腺发育不全和低钙血症，不过DGS表型多变。腭畸形和发育延迟常见。DGS患者中常见免疫缺陷，从反复窦肺感染(部分性DGS)到严重联合免疫缺陷病(SCID)(完全性DGS)不一。免疫缺陷的严重程度与胸腺发育不全的程度有关。

一、DGS中可存在多种胸腺异常，根据免疫功能的水平以及胸腺发育不全的程度，DGS患者被分为两个亚组

1、胸腺发育不全

DGS中可存在多种胸腺异常。一项研究显示，与年龄匹配的健康对照者相比，43例存在DGS且超声下胸腺可见的患者中有39例的胸腺组织体积缩小。大多数患者具有足够的胸腺组织用于功能性T细胞发育。胸腺组织完全缺失则定义为“完全型”DGS，但在DGS患者中罕见。

尚不完全清楚DGS患者胸腺异常的准确性质。一种理论认为观察到的T细胞缺陷是继发于功能正常且位于正常解剖位置的胸腺组织不足。然而，在死因与免疫无关的DGS患者尸检中发现未下降且形态上偏小的胸腺。

2、免疫功能

根据免疫功能的水平以及胸腺发育不全的程度，DGS患者被分为两个亚组，部分型或完全型DGS。大多数患者为部分型DGS，具有不同且不危及生命的免疫缺陷。而完全型DGS在出生后第1年内是致命的，除非立即检测出来并进行免疫重建治疗。人们认为胸腺组织完全缺失导致了完全型DGS表型。已发现的导致完全型DGS的基因缺陷与部分型DGS相似，尽管两者的基因缺陷分布多样；这提示额外的补充性基因缺陷/多态性或环境因素导致了更严重的免疫表现。

（1）完全型DGS

完全型DGS婴儿的T细胞数量和功能均高度异常。通常外周血CD3+T细胞在循环淋巴细胞中所占比例小于1%-2%(或绝对值<50CD3+T细胞/mm3)。对有丝分裂原的反应缺失或严重受损。据报道，部分无胸腺患者经过数周或数月有一定的T细胞发育。这些患者的循环T细胞具有异常T细胞受体[具体来说，是一种可变性受限的β T细胞受体(variable beta T cell receptor, VβTCR)库]并且体外功能缺陷，提示寡克隆异常T细胞群在胸腺外生长。这些患者归为非典型完全型DGS并具有相关皮疹和淋巴结肿大。

（2）部分型DGS

部分型DGS或其他染色体22q11.2缺失的患者具有多种T细胞数量和功能，范围从正常到免疫缺陷不等。正常新生儿中，T细胞计数在出生后第1年内迅速下降，随后以较慢的速度继续下降。而部分型DGS婴儿的T细胞数量一开始较少，随后在出生后第1年内可能稍有升高。已有数项前瞻性研究显示，DGS患者中T细胞数量随年龄的正常消耗变缓，可能使成年期T细胞数量正常。正常化似乎是由于已经存在的T细胞稳态增殖，而不是胸腺恢复。

二、​确诊DGS需要做哪些检查呢？确诊DGS，有必要使用遗传学检查来明确DGS的分子学基础

1、诊断依据

​完全性DGS的诊断依据是，存在极严重的免疫缺陷(T细胞计数低下或消失，以及对有丝分裂原无增殖应答)且胸腺缺失。完全性DGS患者中的22q11.2缺失率仅约为50%。完全性DGS也可通过针对SCID的NBS而发现，该检测会检查患者有无TREC。

2、遗传学分析

有必要使用遗传学检查来确定DGS的分子学基础，不过确诊DGS则并不需要。初始步骤可以检测22号染色体DGS关键区域的微缺失。FISH采用一种专门针对染色体22q11.2中关键删除区的探针，是22qDS基因诊断的主要检测。

FISH正逐渐被其他分子检测手段取代，包括MLPA、SNP阵列和CGH微阵列。最后两种检测的优势在于能够检测整个基因组而不仅是染色体22q11.2局部，从而可获知其他染色体的拷贝数差异，其中一些差异可能与DGS样疾病有关，如10p13.14微缺失综合征或CHARGE综合征[眼缺损(coloboma of the eye)、心脏畸形(heart anomalies)、鼻后孔闭锁(choanal atresia)、发育迟缓(retardation)、生殖器畸形(genital anomalies)和耳畸形(ear anomalies)]，后者继发于染色质域解旋酶DNA结合蛋白7(CHD7基因)的微缺失。

染色体22q11.2的基因微缺失可通过普遍开展更为综合性的分子检测来筛查，如CGH微阵列检测，它们可能比FISH的费用更低，回报结果也更快，具体情况取决于实施检测的医疗中心或实验室。如果22q11.2缺失的检测呈阴性，推荐进行T盒1转录因子基因(TBX1)测序，以寻找上述检测无法检出的疾病相关变异。报道显示，TBX1基因杂合变异造成了DGS的大部分特征。

三、根据免疫功能的水平以及胸腺发育不全的程度，DGS患者被分为两个亚组，在此讨论完全性DGS的治疗

1、保护性隔离

如果患儿可能有完全性DGS(一种SCID)，则必须进行保护性隔离。如需使用血液制品(如，接受心脏手术治疗的婴儿)，应采用去除白细胞的、巨细胞病毒(cytomegalovirus, CMV)阴性且经过辐照的血液制品。如果患者已接受了未经辐照的输血，则在移植(移植是确诊的完全性DGS的首选治疗)之前，应当进行针对CMV和淋巴嵌合现象的检查。SCID的其他一般治疗问题见其他专题。

虽然大多数DGS影响胸腺发育的婴儿有一定程度的T淋巴细胞减少，但只有一小部分为完全性DGS(约占所有DGS患者的0.5%-1.5%)。在美国，应用T细胞受体切除环(T cell receptor excision circle, TREC)试验对新生儿进行广泛的SCID筛查后，已经可以识别完全性DGS和部分性DGS伴显著T淋巴细胞减少的婴儿。部分性DGS婴儿大多会逐渐产生足够的T和B细胞免疫，但需要监测。

2、治愈性治疗

完全性DGS的治愈性治疗，需要立即严格隔离保护、静脉输注免疫球蛋白并给予抗感染预防性治疗，然后进行胸腺或造血干细胞移植(hematopoietic cell transplantation, HCT)。应进行人类白细胞抗原(human leucocyte antigen, HLA)分型以识别HLA相合的供者，并且所有患者均应寻求转诊至参与胸腺移植的中心。未接受移植手术的完全性DGS婴儿的预期寿命不到1年。理想情况下，患者应在明显感染出现之前接受移植，以尽量提高成功植活和生存的几率。

结语：​所有存在心脏圆锥动脉干病变、低钙血症和/或腭裂的新生儿均应接受DiGeorge综合征(DGS)的诊断与评估。这种评估应尽快进行，因为新生儿的临床表现可在短期内危及患儿生命。对于有DGS家族史或临床表现的年龄较大儿童和成人，应考虑诊断DGS。