大三阳转为小三阳，还需不需要继续接受治疗？

肝细胞肝癌（HCC）是目前肝病领域最值得关注的问题。2016年世界卫生组织（WHO）警示，至2030年中国将有1000万肝病患者死亡，其中大部分由HCC所导致。近年来，随着肝癌免疫微环境研究取得重大进展，肝癌基础研究和临床治疗已经发生了根本性变化。在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，美国一项研究报道了肿瘤微环境（TME）对肝癌预后和基因表达的影响，指出TME中的淋巴细胞密度对HCC患者的生存、预后有重要影响，而TME中的淋巴细胞总数对之无影响。

TME中的细胞和非细胞成分可能影响HCC的预后和治疗。既往一项基于病理组织切片的肿瘤诊断模型研究提示，肿瘤细胞及其基质的不同基因表达分别对于肿瘤患者的生存、分子亚型有重要影响。

该项研究从美国癌症基因图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）数据库中纳入351例HCC患者的临床结局数据、mRNA-seq和病理组织学图像。建立了两种深度学习模型的组合算法：基于ResNet的病理组织切片模型；基于YOLO的细胞检测模型，使用已公开的数据集[3,4]。病理组织切片模型定义了具有以下主要成分的六个片段：肿瘤细胞，淋巴细胞，脂肪，基质，黏液和正常肝组织。细胞检测模型计算TME中细胞的密度和其他相关信息，通过对TME中770个基因的mRNA-seq的表达，分析免疫情况。以每个淋巴细胞断面区域的细胞密度（CDpLA）作为参数，表示TME中富含淋巴细胞的区域的淋巴细胞密度。

研究者将患者分为CDpLA高、低两组（212例和139例）。高CDpLA组定义为淋巴细胞密度> 0.5（13,618个细胞/ mm2）。分析表明，高CDpLA患者的中位总生存期（OS）明显高于低CDpLA的患者（82.9 vs 37.8个月，P<0.005）。CDpLA是影响HCC患者OS的重要危险因素（HR=0.36，95%CI：0.18-0.72，P <0.005）。

在有临床资料的患者中，丙型肝炎29例，其中CDpLA高、低者分别为23例和6例。值得注意的是，该部分患者中CDpLA高的患者OS明显更长（61.7 vs 19.9个月，P <0.005）。mRNA序列基因组分析显示，高CdpLA的丙肝患者骨髓源性抑制细胞相关基因（TRANK1、MEGF9、HS3ST2、GPNMB）的表达较低，而免疫激活相关基因（PLD4、IL3RA、TNFRSF4）的表达较高。

该项研究提示，TME中的淋巴细胞密度对HCC患者的生存、预后有重影响，而不是TME中淋巴细胞的总数。对于具有丙肝背景的HCC患者，CDpLA可作为重要预后指标。CDpLA高表达即与免疫激活相关的基因表达上调，而免疫抑制基因表达减少。该项研究成果目前已运用于对免疫疗法、酪氨酸激酶抑制剂等治疗反应的回顾性和前瞻性研究中。