小谢说：糖尿病视网膜病变是1型和2型糖尿病最常见的并发症之一，是全球范围内导致低视力和失明最主要的原因。目前临床关于糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）的治疗主要为激光治疗和抗血管内皮生长因子治疗，存在治疗效果有限，无法早期治疗等欠缺。

近期，Nature子刊Nature Review Endocrinology 发表了一篇关于DR的综述[1]，重点介绍了DR视网膜分子和病理生理学的新进展，以及关于DR治疗的潜在方法。

糖尿病视网膜病变分级

DR治疗之前需要对病变的严重程度进行准确分级。目前使用的是早期治疗糖尿病视网膜病变研究(Early Treatment Diabetic Retinopathy Study，ETDRS)中应用的改良Airlie House分级标准，这一方法在美国糖尿病协会（American Diabetes Association，ADA）2017年的立场声明也进行了详细描述。依据病变的严重程度，DR分为非增值性和增殖性。

01 非增殖性糖尿病视网膜病变

非增殖性糖尿病视网膜病变（non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR）中发生视网膜血流和血管通透性改变、基底膜增厚、周细胞丢失和无细胞毛细血管的形成，视野检查可见微动脉瘤、静脉串珠和视网膜内微血管异常等。

02 增殖性糖尿病视网膜病变

随着缺血严重程度的增加，可能发展为增殖性糖尿病视网膜病变（proliferative diabetic retinopathy，PDR)，此时已经发生新生血管并发症，如玻璃体出血、玻璃体内新生血管，视网膜牵拉脱离，这将导致失明。

03 糖尿病黄斑水肿

糖尿病黄斑水肿(diabetic macular oedema，DME) 也与缺血相关，原因是视网膜毛细血管和微动脉瘤通透性增加，导致细胞外液积聚，正常致密的黄斑组织增厚。除此之外，DR也会出现视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)和脉络膜受损。

图1 糖尿病视网膜病变表现为多种病理改变

a糖尿病患者在眼底照相上可表现为正常。NPDR可表现为微血管异常、出血、微动脉瘤和静脉珠状改变。PDR可见视网膜内有新生血管形成，可导致视网膜剥离。DME可发生在NPDR和PDR中。

b眼球横截面示意图。DME可导致血管渗漏、新生血管和囊状结构形成。视网膜的横切面展示了视网膜内层的神经节细胞和双极细胞，外层的视杆细胞和视锥细胞。视网膜内的血管形成内层BRB，视网膜色素上皮形成外层BRB。

糖尿病视网膜病变期间发生的病理改变是进展性的，与血糖控制差密切相关，但也受环境或遗传因素影响。总体而言，T1DM患者倾向于发生糖尿病视网膜病变和PDR，而接受胰岛素治疗的T2DM患者更容易发生DME。

糖尿病视网膜病变活动和进展的标志

ETDRS分级标准基于7个标准定义的视网膜视野图像。新技术超广角视网膜成像的出现，使视网膜损伤可在ETDRS定义的视野之外出现。

周边部视网膜病变为主(Predominantly peripheral lesions，PPL)就是其中之一，约50%DR患者中出现，目前原因尚不清楚，与视网膜小动脉自身调节的丧失或微血管变性导致毛细血管无灌注和视网膜缺血相关。研究表明，如果糖尿病患者眼底出现PPL，DR恶化的风险增加，在为来4年内发展为晚期、威胁视力的视网膜病变的风险分别增加3.2倍和4.7倍。

另一个标志是OCT扫描上玻璃体高反射病灶的存在。有研究显示和对照组相比，DME患者中炎症细胞病灶数量增加。光学相干断层扫描血管成像（Optical Coherence Tomography Angiography，OCTA）是一种非侵入性的新型眼底影像检查技术，可高分辨率识别视网膜脉络膜血流情况，并对微血管循环进行成像。OCT-A能直接辨别导致疾病的特定视网膜毛细血管层。使用代谢组学也发现了其他可能的生物标记物，如磷酸戊糖途径、精氨酸到脯氨酸途径、多元醇途径和抗坏血酸途径的失调。

DR病理生理过程的研究及相应治疗靶点

01 血管内皮的改变

随着研究进展，血管内皮细胞改变这一靶点成功用于临床。DR中血管内皮生长因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGFA）水平升高，VEGFA向视网膜内皮细胞发出信号，改变血管通透性，促进新生血管形成。多个临床试验已经证明，抗VEGFA治疗可以有效减少DME，改善视力，预防或逆转新生血管形成。这给DR治疗带来了曙光。但对部分PDR和DME患者，抗VEGFA治疗无效，这表明存在其他推动DR进展的病理因素。

图2 糖尿病视网膜病变中的神经血管单位和细胞因子信号转导

a 正常的视网膜功能需要视网膜内部的视网膜血管与神经元、胶质细胞(星形胶质细胞和Müller细胞)和周细胞之间有密切的关系。胶质细胞提供BRB形成所需的Norrin信号。内皮细胞通过PDGFB信号征募周细胞，周细胞通过未知机制促进内皮屏障特性

b 在DR中，胶质细胞增加了水通道蛋白和Kir4.1通道的水平，导致细胞肿胀，多种血管活性物质增加，如VEGFA等，造成视网膜通透性增加和血管生成。TNF、IL-1β和CCL2等炎性因子产生。高血糖通过改变氧化还原状态(NAD(P)H和活性氧(ROS))直接导致内皮功能障碍。

02 周细胞-内皮细胞相互作用

DR中视网膜内正常的周细胞-内皮相互作用发生了改变。血小板衍生生长因子B亚单位(Platelet-derived growth factor subunit B，PDGFB)信号传递给周细胞控制血管稳定，而PDGFB信号缺失也会导致视网膜血管恶化。

03 Norrin信号

胶质细胞向视网膜血管内皮细胞提供形成BRB所需的WNT信号，细胞因子Norrin和Wnt类似，与Frizzled4(FZD4)受体形成复合物进行信号传递。视网膜病变动物模型发现，Norrin治疗能减少缺血面积和抑制新生血管形成。

04 炎症反应

炎症因子介导的细胞信号转导可能参与DR的发病机制，如TNF、IL-6、IL-8、CCL2等。抗炎治疗也是治疗DR的潜在方法之一。

05 新的病理通路

除了上述靶点，目前还有一些新发现，如激肽-激肽释放酶系统（The kinin–kallikrein system）、血管生成素样蛋白4（Angiopoietin-like 4）、富含亮氨酸的α2-糖蛋白1（Leucine-rich α2-glycoprotein 1）和高血糖的直接影响。相关研究正在进行中。

06 神经元功能的改变

DR除了视网膜血管发生改变，神经元也发生了变化。在DR患者的视网膜中，观察到神经纤维和神经节细胞层变薄，称为视网膜神经变性。

一项研究发现，在血管病变之前观察到神经元病变的表现，如视网膜电图测量的电反应降低和对比敏感度降低。氧化应激参与了DR病变。NF-E2相关因子2(NF-E2-related factor 2，NRF2)是一种转录因子，具有细胞保护作用，并提供细胞抗氧化基因产物。在缺血再灌注模型中，NRF2激活药物可以保护视力，这表明这种方法可以治疗包括DR在内的缺血性视网膜疾病。

再生医学

视网膜血管再生也是恢复糖尿病患者正常血管功能的一种有潜力的治疗方向。正常情况下，常驻祖细胞会在损伤条件下激活，而糖尿病抑制了常驻祖细胞的激活。激活血管活性祖细胞能使血管恢复再灌注，促进缺血组织的细胞修复。目前认为最有治疗潜力的祖细胞为内皮集落形成细胞(endothelial colony-forming cells，ECFC)，从成人外周血或脐带血中分离，在体内体外均具有新生内皮血管功能，可形成新生血管或直接结合到已有的毛细血管中。这一方法已在体外试验中证明可用于治疗血管功能不全为主要特征的疾病，如中风、外周动脉疾病、心脏病和糖尿病视网膜病变。

诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cell，IPSC)技术生产视网膜类器官已取得明显进步，已用于治疗视网膜发育异常及视网膜神经退行性疾病。利用IPSC技术进行DR模型的建立，将实验室研究与临床相结合，从分子的角度更全面地了解糖尿病视网膜病变的表型，将开发出更多、更新、更有效的治疗方法。

总 结

糖尿病是导致视力障碍的主要原因，造成了高昂的医疗、经济负担，也给患者带来极大不便。有效和准确的评估和治疗对于DR至关重要。激光治疗和抗VEGFA治疗是目前的主流治疗方法，但无法早期干预，疗效欠佳。

扁鹊说：不治已病治未病，不治已乱治未乱。治未病和未乱的关键就在于了解疾病的发生机制和病理生理过程，将疾病消灭在萌芽状态。目前关于DR的研究飞速发展，潜在的治疗方式能否填补激光治疗和抗VEGFA治疗的不足，还需更多临床研究证实。而对于完全失去视网膜功能而丧失视力的患者而言，血管再生和诱导干细胞技术带来了希望。

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文/饶翀

责编/Jane

参考文献：

DA Antonetti, PS Silva, and AW Stitt, Current understanding of the molecular and cellular pathology of diabetic retinopathy. Nat Rev Endocrinol, 2021. 17(4): p. 195-206.