增加HbA1c为糖尿病诊断依据

《中国2型糖尿病防治指南（2020年）》最大的更新点是增加了糖化血红蛋白（HbA1c ）作为糖尿病的诊断依据之一。既往我们主要依据空腹血糖、随机血糖或口服葡萄糖耐量试验（OGTT） 2 小时血糖。

更新的原因是HbA1c可以稳定地反映过去2-3个月的平均血糖水平，和糖尿病的慢性并发症相关，也作为糖尿病控制的目标之一，并且检测时不需要空腹，缺点是价格较贵。

应用HbA1c诊断糖尿病的条件：

01 检测方法需标准化。根据《糖化血红蛋白测定专家共识》（中华糖尿病杂志2014），所用的方法应该可溯源至国际临床化学与医学实验室联盟（IFCC）参考方法，厂商应提供可溯源至 IFCC 参考方法的相关证明，实测值与可接受参考值 (真值) 的差值在±0.5% HbA1c 范围内，如达到此测定质量目标，则应满足室内变异<2.0%。

02 存在影响红细胞寿命的疾病时不能使用HbA1c。因为糖化血红蛋白是血液红细胞中的血红蛋白与葡萄糖结合的产物，影响红细胞寿命的因素会影响HbA1c的数值，比如血液透析，近期失血会引起HbA1c假性降低。

对于血糖没有达到糖尿病的诊断标准，但是又高于正常的一种中间状态，指南称为“空腹血糖受损“和”糖耐量减低“，并采用世界卫生组织1999年的分类标准，即：

与我国指南稍有不同的是，美国糖尿病学会指南使用“糖尿病前期“ （Prediabetes）的概念，包括了空腹血糖受损和/或糖耐量减低和/或HbA1c 在5.7–6.4%之间。糖尿病前期与肥胖症（尤其是腹部或内脏肥胖症），血脂异常（高甘油三酯和/或低HDL胆固醇）以及高血压相关，将来发生糖尿病和心血管疾病的风险增高 (Cai, Zhang et al. 2020)。

需要指出，糖尿病前期是可逆的，部分人群经过饮食运动等生活方式干预后，可以使血糖保持稳定甚至恢复到正常水平。“糖尿病前期”是预防2型糖尿病的重要窗口，关于糖尿病的预防，详见第3章。

糖尿病的分型

和教科书一致，将糖尿病分为1型糖尿病（T1DM）、2型糖尿病（T2DM）、特殊类型糖尿病和妊娠期糖尿病4种类。

对T1DM和T2DM的鉴别有助于制定治疗方案。本指南列出了T1DM和T2DM的主要鉴别点，年龄通常小于30岁；“三多一少”症状明显；常以酮症或酮症酸中毒起病；非肥胖体型；空腹或餐后的血清C肽浓度明显降低；超过90%的T1DM患者存在≥1 种自身抗体，如谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）、胰岛细胞抗体（ICA）、胰岛细胞抗原2抗体（IA‑2A）、锌转运体8抗体（ZnT8A）等。

糖尿病患者中，T2DM占据了90%以上，但是T2DM患者之间存在极高的异质性，对治疗的反应也不相同，科学家正在试图综合使用遗传风险评分，生化和临床指标对糖尿病进行精准的诊断和防治 (Chung, Erion et al. 2020)。

对于特殊类型中的单基因突变型糖尿病，如何在临床工作中发现并进行相应的诊断？以下临床情况需要引起注意并考虑基因突变检查：1. 较强的家族史，比如青少年的成人起病型糖尿病（MODY）家系内至少3代直系亲属均有糖尿病患者。2. 发病年龄，6个月以内的新生儿糖尿病，80-85%都可以发现单基因突变，比如钾离子通道KCNJ11基因突变，SUR1 亚单位 (ABCC8)突变，胰岛素基因突变等。3。没有T1DM或者T2DM的典型特征（糖尿病自身抗体阴性，非肥胖，缺乏其他代谢综合征组分），反而可能存在其他系统受累，比如线粒体糖尿病存在神经性耳聋、肌无力、视网膜色素变性。4. 空腹高血糖程度较轻（空腹血糖5.5-8.5 mmol / L，A1C 5.6％-7.6％），并且病情相对稳定。5. 特殊的体貌。比如脂肪组织完全或部分缺失（脂肪萎缩）。

临床怀疑MODY时，可以抽血提取DNA做HNF1A, GCK, HNF4A, PDX1, HNF1B等基因突变的检查。怀疑线粒体糖尿病时，可以抽血做线粒体tRNALeu（UUR）（A3243G）基因突变的检查。怀疑家族性部分脂肪营养不良，可以做LMNA基因突变的检查。

诊断明确有助于生育遗传咨询。比如大部分类型的MODY为常染色体显性遗传，父母一方为MODY，其子女有50%的可能为携带同样的突变的MODY。诊断明确有助于指导治疗，比如GCK基因突变型MODY，尽管血糖轻度升高，但不会导致糖尿病并发症，因此无需治疗。而HNF1A 和HNF4A 基因突变型MODY，口服磺脲类药物可很好的控制血糖，而其他药物如二甲双胍则效果不佳。

很多激素参与了生理状态血糖稳态的维持，比如糖皮质激素、胰高血糖素、生长激素、儿茶酚胺、胰岛素，此外，甲状腺激素和雄激素也参与了组织葡萄糖的代谢，过量时可以影响胰岛素的作用。

比如皮质醇通过增加肝脏的葡萄糖产生来增加血糖，同时增加周围组织的胰岛素抵抗。又比如肾上腺素通过作用于α肾上腺素受体，从而抑制胰岛素分泌，并且增加肝和肌肉中糖原的分解，同时刺激脂肪分解。通过作用于β肾上腺素受体，肾上腺素可增加外周胰岛素抵抗。

因此，很多内分泌疾病（库欣综合征、胰高糖素瘤、肢端肥大症、嗜铬细胞瘤、甲状腺功能亢进症、生长抑素瘤、原发性醛固酮增多症等）都可以升高血糖，原发病治愈后血糖可以正常，故均统称为特殊类型糖尿病。

对于其他特殊类型糖尿病，可参考相关的指南或者共识。比如器官移植术后与服用免疫抑制剂相关的新发糖尿病，可参考《中国移植后糖尿病诊疗技术规范》，见器官移植，2019,10,(1):1-9。比如《儿童单基因糖尿病临床诊断与治疗专家共识》，见中华儿科杂志,2019,57(7):508-514.

文/中山大学附属第一医院副主任医师 苏磊

责编/Jane

参考文献

Cai, X., Y. Zhang, M. Li, J. H. Wu, L. Mai, J. Li, Y. Yang, Y. Hu and Y. Huang (2020). "Association between prediabetes and risk of all cause mortality and cardiovascular disease: updated meta-analysis." BMJ 370: m2297.

Chung, W. K., K. Erion, J. C. Florez, A. T. Hattersley, M.-F. Hivert, C. G. Lee, M. I. McCarthy, J. J. Nolan, J. M. Norris, E. R. Pearson, L. Philipson, A. T. McElvaine, W. T. Cefalu, S. S. Rich and P. W. Franks (2020). "Precision Medicine in Diabetes: A Consensus Report From the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD)." Diabetes Care 43(7): 1617-1635.