运动对成年人代谢性疾病的预防及治疗大有益处，也有大量研究表明母亲孕期锻炼会改善子代肝脏代谢基因的表达，进而改善子代成年后的整体代谢健康指标，包括葡萄糖耐受和胰岛素敏感性等，但是其中的机制仍不清楚。

怀孕期间，胎盘不仅为胎儿提供营养和氧气，还将生理代谢信号从母体传递给胎儿，这是胎儿基因表达编程的关键途径。子代是否及如何通过胎盘-胎肝轴获得运动益处呢？

知名代谢生理学家、哈佛大学医学院教授Laurie J. Goodyear 团队2021年3月25日在Cell Metabolism 上发表了题为《Placental superoxide dismutase 3 mediates benefits of maternal exercise on offspring health》的文章，发现孕期锻炼可以通过胎盘中维生素D受体上调过氧化物歧化酶3（SOD3）的表达和分泌，SOD3在子代胎肝中上调AMPK-IDH-αKG-TET通路活性，进而降低肝脏中代谢基因甲基化水平，促进代谢基因表达，改善子代代谢。

孕鼠运动诱导胎儿肝脏代谢基因启动子DNA去甲基化

作者先前的研究表明，母鼠妊娠期锻炼可以改善子代的肝脏代谢基因表达，降低子代成年后糖尿病，其中可能存在某种表观遗传机制使子代获益。

为了探究孕鼠锻炼影响子代的表观遗传机制，作者检测了子代肝细胞中基因组DNA甲基化水平，发现孕鼠运动可降低子代肝细胞DNA甲基化水平。小鼠孕期运动对DNA去甲基化的影响在受孕后13.5天首次出现并在整个妊娠期持续维持。

孕鼠锻炼激活胚胎肝母细胞中的TET信号通路

运动孕鼠的子代肝脏中DNA去甲基化酶Tet1和Tet2表达上调。两者对Pcx、Mdh2、Ogdh和Fatp4等基因启动子的结合率上调。参与TET激活的AMPK活性、IDH1和IDH2表达水平、α-KG水平均上调。因此，作者提出子代肝脏中AMPK-IDH-αKG-TET通路的激活介导了子代从母体孕期锻炼中获益。

分离“久坐”孕鼠子代胚胎期的肝母细胞并用AMPK激动剂处理，发现α-KG水平上调，IDH和TET的表达水平上调，肝脏代谢基因表达上调，进一步验证该通路。

锻炼的孕鼠会产生一种胎盘来源的SOD3蛋白用于激活AMPK-TET信号

子代肝脏的AMPK信号如何被激活的呢？作者推测可能是锻炼的母鼠血清中的某种因子激活了AMPK。

作者用久坐孕鼠/锻炼孕鼠/锻炼非孕鼠的血清分别刺激久坐孕鼠子代的肝母细胞,发现只有锻炼孕鼠的血清能激活AMPK通路并上调TET、IDH和葡萄糖代谢基因的表达。锻炼孕鼠血清高温灭活后则无该效应。分析久坐与锻炼母鼠的血清蛋白谱后发现4个蛋白在胎盘中显著高表达，其中SOD3被报道可以激活AMPK通路。不同组织SOD3的mRNA表达水平分析显示SOD3只在胎盘中高表达。

接下来作者分析了久坐/锻炼及正常饮食/高脂饮食的孕鼠和非孕鼠的血清SOD3水平，发现只有锻炼孕鼠中的SOD3水平升高，和饮食无关，并且SOD3水平与母鼠孕期日总奔跑距离呈正相关。孕鼠运动也会增加胎鼠血清中的SOD3水平。这些发现表明，孕鼠锻炼显著增加母体胎盘和胎儿血液中SOD3的水平。SOD3蛋白可能介导子代代谢获益。

用SOD3重组蛋白处理子代肝母细胞，发现SOD3能上调AMPK通路的活性，AMPK敲低或抑制剂均能阻断SOD3对TET和IDH的诱导作用。同时，SOD3能上调正常饮食孕鼠子代的TET、IDH，降低糖代谢基因启动子的甲基化水平，逆转高脂饮食孕鼠子代肝脏代谢基因的表达抑制情况。人的肝母细胞对SOD3也有同样的响应。Tet1和Tet2敲低能显著降低SOD3对肝脏代谢基因的表达的诱导。

为了进一步验证这个假说，作者构建了滋养层特异的SOD3敲除小鼠，发现在SOD3敲除的孕鼠的子代中，孕期锻炼引起的子代代谢获益和分子变化均被阻断了。SOD3的特异性抑制剂DETCA也有相同的作用。

以上结果提示，孕期锻炼通过上调孕鼠胎盘中SOD3的表达和分泌激活了子代肝脏中的AMPK通路，诱导了IDH和TET的表达，降低了子代肝脏代谢基因启动子的甲基化水平，最终使子代获益。

维生素D受体(VDR)信号通路是诱导胎盘中SOD3表达所必需的

RNA-seq发现了12个可以结合SOD3启动子的转录因子，其中只有VDR在锻炼孕鼠胎盘中上调。VDR过表达和维生素D联合处理能提高小鼠原代滋养层细胞和人滋养层细胞系中SOD3的蛋白表达。

为了进一步探究维生素D在该过程中的作用，作者用不同浓度的维生素D饲喂孕鼠。发现孕期锻炼不影响血清维生素D的浓度，但是高维生素D显著增强了锻炼母鼠的胎盘的SOD3的表达和分泌，调高了子代TET、IDH和糖代谢基因的表达，而低维生素D则破坏了该过程。

这提示孕期锻炼通过VDR和维生素D信号使子代获益，正常的维生素D水平对于子代从母体孕期锻炼中获益非常重要。

SOD3在运动活跃的孕妇的胎盘中表达上调

以上实验证明，在小鼠中SOD3对于子代从母体孕期锻炼中获益至关重要，那么在人类中是否存在相同的生理机制呢？

为了检测人类孕期锻炼对血清SOD3的影响，作者研究了在怀孕期间佩戴加速计的加拿大孕妇队列，并根据加拿大成人体育活动指南将妇女分为活运动跃和不活跃两组，发现运动活跃的孕妇血清中SOD3的浓度显著升高。在分娩后收集胎盘，检测其中的SOD3 mRNA，发现运动活跃组SOD3 mRNA水平更高，并且和运动活动强度（MVPA）呈正相关。

总 结

SOD3是一种运动诱导、维生素D/VDR调节、胎盘来源的血清蛋白。孕期锻炼能上调SOD3胎盘表达及血清水平，SOD3激活子代胎肝的AMPK-IDH-αKG-TET信号通路，调控代谢基因DNA甲基化，改善子代代谢，并有可能使子代在成年后受益。本研究揭示了母体运动对子代代谢健康的影响的分子和表观遗传机制。

文/阿司匹林 SHMOE

责编/Jane

原文链接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(21)00111-X