刘勇/甘振继联合发表肌肉再生和修复调控新机制

骨骼肌作为人体最大的器官（约占全身体重的40%），不仅是人类精彩生命运动的基础，而且是机体最重要的能量代谢器官，是健康体魄的根本保证。骨骼肌具有非凡的损伤修复和再生能力，来维持肌肉含量和功能以应对损伤和疾病。骨骼肌损伤修复是一个高度协调的过程，涉及肌肉损伤、肌管再生和肌纤维肥大重塑，受到多种生理信号通路和微环境等因素的精细调控。在损伤、衰老或者疾病的情况下，肌卫星细胞（成体肌肉干细胞）首先被激活并进行扩增，随后肌细胞分化并融合成多核肌管，肌管再经历肥大生长过程，最终形成具收缩功能的成熟肌纤维，完成肌肉自我修复和再生。骨骼肌再生和修复能力随着年龄的增长而下降，并且在许多人肌萎缩疾病中严重受损。骨骼肌衰减已经成为当前亟待解决的健康医学问题。描绘肌细胞内在信号网络和微环境之间复杂的相互作用将揭示骨骼肌再生和修复的分子调节机制，从而促进肌肉退行性疾病再生疗法的发展。

2021年7月20日，武汉大学的刘勇教授和南京大学的甘振继教授合作团队在Journal of Clinical Investigation在线发表了题为IRE1α regulates skeletal muscle regeneration through Myostatin mRNA decay 的研究成果。此项工作揭示了骨骼肌中内质网应激感应蛋白IRE1α通过调控肌肉生长抑制素（MSTN） mRNA 降解影响骨骼肌再生过程，在肌肉损伤修复与肌萎缩疾病的发生发展中发挥重要的功能。

在真核细胞中，当内质网难以承担未折叠蛋白负荷或代谢发生异常时会导致内质网应激，激活三条经典的未折叠蛋白响应 (UPR，Unfolded Protein Response) 通路，其中包括进化上高度保守的内质网应激感应分子IRE1通路。IRE1α是定位于内质网的跨膜蛋白，具有蛋白激酶与核酸内切酶的双重活性，激活的IRE1α催化编码转录因子XBP1的mRNA的非常规剪接以产生剪接活性形式的 XBP1 (XBP1s)，从而驱动一个主要的 UPR 程序。此外，IRE1α还可通过被称为RIDD (regulated IRE1-dependent decay) 的过程直接降解特定的靶 mRNA。在哺乳动物中，IRE1α信号通路涉及调节广泛的生物学过程，包括细胞命运决定、代谢稳态和免疫反应。

为了解析IRE1α通路与骨骼肌再生和修复之间的机制关联，文中作者首先在心脏毒素 (CTX) 诱导的急性肌肉损伤小鼠模型的研究发现，IRE1α在损伤诱导的肌肉再生过程中被激活，而在肌肉特异性的IRE1α敲除小鼠中，心脏毒素诱导的肌肉损伤后再生显著受损。利用肌肉特异性基因敲除/敲降小鼠以及肌细胞培养系统研究发现，骨骼肌再生调控作用依赖于IRE1α抑制其下游的肌肉生长和修复的关键负调节因子MSTN。进一步的分子机制研究发现，IRE1α利用其依赖于 RNase的RIDD作用来降解编码肌肉生长抑制素MSTN的 mRNA。简言之，在肌肉损伤诱导的再生过程中，肌肉细胞中的IRE1α RNase被激活以降解MSTN mRNA，进而促进成肌细胞的分化和肌管的肥大生长。此外，该研究还发现，这一IRE1α/肌肉生长抑制素调节通路与肌萎缩疾病进展密切相关。在Duchenne肌肉萎缩症（DMD）疾病模型mdx小鼠中，肌肉IRE1α的缺失导致肌肉生长抑制素信号增强，这导致了肌肉损伤症状的恶化，并且加剧了小鼠不能运动的表型。

这项研究表明IRE1α是骨骼肌再生和肌萎缩疾病进展的重要调节器。研究结果揭示了在肌肉损伤和肌萎缩疾病状况下，内质网应激感应蛋白IRE1α依赖其 RIDD 活性介导肌肉生长抑制素mRNA降解，促进骨骼肌损伤再生和修复。鉴于肌肉生长抑制素在肌肉再生和修复方面的公认核心作用，并且已被证明为改善肌萎缩症的重要靶点。通过靶向IRE1α的 RIDD 输出功能可探寻防治骨骼肌退行性疾病的新途径。

IRE1α通过RIDD作用抑制肌肉生长抑制素来促进骨骼肌再生和修复。

本文的第一作者为武汉大学的何胜琪博士，武汉大学的刘勇教授和南京大学的甘振继教授为该篇论文的共同通讯作者。该研究得到合作实验室的大力协助与支持。

原文链接：

https://www.jci.org/articles/view/143737

制版人：十一

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