脂肪因子对全身能量消耗的抑制效应及机制

责编 | 酶美

脂肪组织包括存储能量的白色脂肪组织和产热的棕色脂肪组织，脂肪研究的一个重大进展是发现寒冷等刺激可在白色脂肪组织中诱导产生产热的米色脂肪细胞，该过程被称为米色化【1】。除了介导能量消耗，米色脂肪还能改善糖代谢。因此，可诱导的米色脂肪细胞将很有希望用于治疗肥胖和糖代谢紊乱。值得注意的是，最新研究揭示白色脂肪米色化依赖局部的2型免疫应答【2】，其中，IL-33和二型固有淋巴细胞（ILC2）发挥重要作用 【3】【4】。这样，阐明白色脂肪组织中调控二型免疫应答的具体机制有助于增强米色脂肪的生成。

2021年7月30日，复旦大学何睿课题组联合重庆医科大学李希课题组在Science Immunology在线发表文章 The Chemerin-CMKLR1 axis limits thermogenesis by controlling a beige adipocytes-IL-33/type 2 innate immunity circuit，揭示了白色脂肪因子Chemerin及其受体CMKLR1主要通过抑制冷刺激诱导的米色脂肪细胞表达IL-33及下游ILC2的活化，干扰促米色化的脂肪-免疫环路，从而负向调节米色脂肪的生成。

该研究中，研究人员首先发现冷刺激显著降低白色脂肪组织中Chemerin和CMKLR1的表达水平，且体外分化的米色脂肪细胞表达Chemerin水平显著低于白色脂肪细胞。利用Chemerin或CMKLR1基因敲除老鼠，研究人员发现缺失Chemerin-CMKLR1轴明显增强冷刺激诱导的白色脂肪米色化和全身能量消耗，但对棕色脂肪没有明显影响。鉴于脂肪组织中CMKLR1主要表达于脂肪细胞和巨噬细胞，研究人员通过条件性敲除这两类细胞的CMKLR1明确了脂肪细胞表达的CMKLR1抑制冷刺激诱导的白色脂肪米色化。

研究人员进一步脂肪细胞特异性缺失Chemerin-CMKLR1轴显著增强冷暴露小鼠的白色脂肪组织中二型免疫应答强度，表现为IL-33和IL-13的表达水平上调以及ILC2和M2样巨噬细胞的浸润增多。通过中和抗体下调IL-33或清除ILC2或巨噬细胞几乎可以完全逆转冷刺激下Chemerin-/-小鼠中增强的白色脂肪米色化，提示Chemerin-CMKLR1轴通过调控白色脂肪组织中二型免疫应答来影响冷刺激诱导的米色化。

IL-33是二型免疫的重要上游细胞因子，可以活化以ILC2为主的多种二型免疫细胞。既往研究显示上皮细胞和成纤维样细胞是IL-33的主要细胞来源。该研究的另外一个重要发现是鉴定了米色脂肪细胞也是IL-33的主要来源，利用脂肪细胞特异性敲除IL-33小鼠，揭示脂肪细胞通过产生IL-33，增强ILC2介导的固有二型免疫应答，形成一个促米色脂肪生成的正反馈环路；而脂肪细胞Chemerin-CMKLR1轴则通过抑制脂肪细胞生成cAMP，干扰下游PKA信号，抑制IL-33的产生。

最后，研究人员发现特异性地敲除脂肪细胞的CMKLR1可以提高全身能量消耗，有效地减轻高脂喂养诱导的小鼠肥胖及相关的胰岛素抵抗。而且，肥胖小鼠脂肪组织中局部敲低CMKLR1的表达可提高慢性冷刺激对肥胖相关糖代谢紊乱的治疗效应。

综上，该研究揭示了白色脂肪组织富集的Chemerin-CMKLR1轴通过干扰脂肪-免疫环路，抑制产热的米色脂肪的生成，从而促进肥胖及糖代谢紊乱。这样，靶向脂肪组织Chemerin-CMKLR1轴可作为治疗肥胖相关代谢综合征的潜在策略。

复旦大学林玉丽副教授，2018届博士生肖柳玲和2018级博士生蔡乾为本文的共同第一作者，研究过程中得到了复旦大学汤其群教授、潘东宁教授、吴晓晖教授，上海交通大学瑞金医院王计秋研究员及海军军医大学潘卫庆教授在代谢功能检测和基因敲除小鼠方面的帮助。

原文链接：

http://immunology.sciencemag.org/lookup/doi/10.1126/sciimmunol.abg9698

制版人：十一

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。