郑州大学赵文团队报道表观遗传调控心肌重塑系列成果

高血压等心血管疾病所致的心肌压力超负荷会诱导心脏发生心室重构，心肌细胞进行性损失和心肌间质纤维化，并最终导致心脏泵功能衰竭即心力衰竭。这是心血管疾病的终末期改变，其中心肌间质纤维化的发病机制尚不完全清楚，临床亦缺乏行之有效的靶向治疗策略，已成为困扰心血管疾病治疗的一大难题。组蛋白赖氨酸去甲基化酶1（LSD1）是一个重要的表观遗传学抗肿瘤靶点，目前大量LSD1抑制剂处于临床I/II研究阶段。然而抑制LSD1对于调控心肌重塑和心衰的作用未见报道。

2021年7月23日，郑州大学药学院赵文教授团队在Circulation research上以全文（article）的形式发表了题为 Myofibroblast Deficiency of LSD1 Alleviates TAC-Induced Heart Failure 的研究论文。本论文以郑州大学作为独立第一单位和通讯单位，郑州大学药学院博士生霍金玲为第一作者，赵文教授、王淙教授以及首都医科大学陈东教授为共同通讯作者。

图1. LSD1调控心肌纤维化的机制

此项研究中，赵文教授团队构建了心肌细胞特异性LSD1条件性敲除小鼠和心肌活化的肌成纤维细胞特异性条件性LSD1敲除小鼠，并在此两种基因敲除小鼠上构建主动脉弓压力缩窄所致的心肌压力超负荷损伤模型，探讨LSD1缺失的调控作用，首次发现并报道：心肌活化的肌成纤维细胞特异性条件性LSD1敲除可显著改善压力超负荷所致的心室重构和心肌纤维化，最终延缓心衰的发展进程。

Circulation research原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCRESAHA.120.318149

BRD4作为一种重要的表观遗传调控因子，可以识别组蛋白尾部的N-乙酰赖氨酸翻译后修饰，进一步调控基因的转录和翻译。近年来，BRD4被认为是肿瘤、炎症及心血管疾病潜在靶点，尤其在缓解病理性心肌重塑，心衰等方面已成为研究热点。鉴于BRD4抑制在缓解心血管疾病方面的重要功能，迫切需要开发高效低毒且具有良好类药性质的BRD4抑制剂用于心肌纤维化和心衰治疗。

2021年7月24日，郑州大学药学院赵文教授团队在Acta Pharmaceutica Sinica B上以长文（article）的形式发表了题为 Discovery of novel 4-phenylquinazoline-based BRD4 inhibitors for cardiac fibrosis 的研究论文。郑州大学药学院博士生何张旭和硕士生焦浩淼为共同第一作者，赵文教授和马立英副教授为本论文的共同通讯作者。

图2. 4-苯基喹唑啉类BRD4抑制剂的发现以及抗心肌纤维化作用

通过高通量虚拟筛选，该团队首先发现了一个具有潜在BRD4抑制活性的苗头化合物Hit5，进而通过理性的基于结构的优化策略，构效关系分析以及活性评价，发现了一系列新型4-苯基喹唑啉类BRD4抑制剂。其中化合物C-34能特异性靶向BRD4蛋白，并显示出比阳性对照化合物JQ1更好的类药性及低毒性。C-34还可有效缓解心肌成纤维细胞激活和心肌纤维化，这些作用和BRD4下游靶点c-MYC下调以及所抑制的TGF-β1/Smad2/3信号通路相关。表明4-苯基喹唑啉类BRD4抑制剂C-34可作为先导化合物进一步优化用于治疗纤维化相关心血管疾病。

Acta Pharmaceutica Sinica B原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383521002677

作者简介

赵文，北京医科大学博士，美国辛辛那提大学博士后及研究助理，现任郑州大学药学院/药物研究院学科特聘教授，博士生和硕士生导师，郑州大学海外引进高层次人才。研究方向：心血管疾病的发病机制及创新药物靶点发现，确认和评价研究。主要学术成果：1999-2011年辛辛那提大学 医学院药理系博士后和研究助理，参与完成了7项美国NIH 的重大重点心血管科研项目；发表SCI 论文70余篇（其中JCR一区以上论文40余篇），引用次数超过1820余次，H-index: 21，发表SCI收录会议论文摘要60余篇，以项目负责人主持科技部重点研发计划重点专项子课题一项，国家自然科学基金面上项目三项，教育部博士学科点博导基金一项，省教育厅科技创新团队一项和省教育厅科技创新人才一项，省外专局国际合作项目一项；参与完成国家自然科学基金重点项目一项，受邀参加国内外学术会议并做大会报告和邀请报告70余次；兼任中国病理生理学会心血管和动脉粥样硬化专委会委员，中国药理学会表观遗传药理学专委会常委，中国生物化学和分子生物学会脂质与脂蛋白专业委员会委员，药物关键制备技术教育部重点实验室药效学方向带头人，郑州大学药学一级学科博士点药理学方向带头人，省部共建食管癌防治国家重点实验室药学方向骨干，河南省医学会心血管专委会委员和基础学组组长及美国心脏学会，中国药学会及中国药理学会会员。

赵文课题组成员2021年毕业留念

制版人：十一

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。