竺淑佳/罗成合作揭示抗抑郁药氯胺酮的作用机制

撰文 | BioArt编辑部

抑郁已经成为当下非常严重的心理健康问题，大约影响了全球约10%的人口。回顾历史，在有文字记录以来似乎就有抑郁症的“阴影”存在。比如，有“西方医学之父”之称的希波克拉底便认为抑郁症是人体内“四种体液”失衡所致，并主张放血来进行治疗。当然，除了发现抑郁症，对于该病的治疗也是一部充满了艰辛的历史。在先后经历了“驱魔仪式”、“机械治疗（可认为是肉体禁锢加摧残的一种‘治疗’方式）”、“电休克疗法”后，逐渐进入了科学的药物治疗方式时代。

20世纪50年代，异丙肼（是不是很熟悉，异丙肼也是一个抗结核药物）成为第一个被证明具有抗抑郁效果的单胺氧化酶抑制剂药物，异丙肼和其它同类药物的主要作用机制是：通过抑制单胺氧化酶的对单胺类物质的氧化活性，从而达到减轻或者消除由各种原因引起的单胺类物质减少或单胺氧化酶活性过高导致的疾病。很快，1957年，丙咪嗪被发现成为第一个三环类抗抑郁药，其主要作用机制是干扰或阻止5-羟色胺的再摄取，从而改善或消除抑郁状态并具有镇静的作用。随后60年代又有多种三环类抗抑郁药物被发现合成并用于抑郁症患者。三环类药物和单胺酶氧化抑制剂统称为第一代抗抑郁药物，也被叫做常规或传统抗抑郁药物，这些药物是作用于单胺系统，但是这些药物却有起效慢、无效人数高（高达三分之一）等缺点。这也迫使我们不断去开发新的抗抑郁药物。

2019年，美国FDA批准了强生旗下杨森制药的S-氯胺酮（S-Ketamine，也称为K粉）鼻腔喷雾制剂Spravato与其它口服抗抑郁药物联用于对标准疗法耐药的重度抑郁症成人患者。该药是第二个来自于毒品的药物（第一个是Epidiolex），起效快，针对非单胺类系统，对有自杀倾向的患者非常重要，但是该药具有滥用风险，即成瘾性。在机制上，氯胺酮可靶向NMDA受体，浙江大学胡海岚团队曾揭示了外侧缰核的一种特殊放电方式—簇状放电—是抑郁症发生的充分条件，而氯胺酮的起效原因正是有效阻止了这一脑区的簇状放电（两篇Nature长文丨胡海岚团队抑郁症研究的重大突破）。然而，氯胺酮发挥作用的结构基础仍不清楚。

2021年7月28日，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心竺淑佳和中科院大学罗成合作在Nature上发表了文章Structural basis of ketamine action on human NMDA receptors，解析了NMDA受体GluN1–GluN2A、GluN1–GluN2B与S-氯胺酮、甘氨酸和谷氨酸的结构，揭示了GluN2A上第642位亮氨酸（同源于GluN2B第643位亮氨酸）和GluN1上的第616位天冬氨酸是该受体与S-氯胺酮的形成疏水键和氢键的关键氨基酸位点。该研究为基于NMDA受体结构设计新型抗抑郁药的研发提供了重要基础。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-021-03769-9

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