厦门大学及合作者揭示成骨细胞特异性信号分子开关

2021年7月29日，细胞应激生物学国家重点实验室、福建省器官与组织再生重点实验室、厦门市再生医学重点实验室、厦门大学医学院-许韧教授课题组与美国康奈尔大学威尔医学院病理学系/美国特种外科医院-Matthew Greenblatt教授实验室合作在 Nature Communications上发表题为SLITRK5 is a negative regulator of hedgehog signaling in osteoblasts 的研究论文，首次报道了一种成骨细胞特异性的Hedgehog信号分子开关-SLITRK5，可以有效地调节机体成骨活性与稳态，具有重要的临床开发潜能。

骨骼的生长发育和稳态主要涉及到两大细胞类型的功能：一是间充质干细胞来源的成骨干细胞，负责形成新的骨组织；二是造血干细胞来源的破骨细胞，负责吸收旧的骨组织。目前，临床上改善骨骼功能的的药物大多数为破骨细胞相关的骨吸收抑制类药物，促骨形成药物的研发“瓶颈”急需新的策略与机制来有效解决。

外源Hedgehog信号对于机体骨形成与骨量累积至关重要，然而在成骨细胞中感应和调控hedgehog信号的细节机制还有待进一步解明。许韧教授的一系列前期工作证明：神经轴突化学导向因子在成骨细胞中高度表达，以自分泌和旁分泌的形式在骨稳态中发挥重要的生理学功能。本项研究便聚焦于一种新型的神经化学导向因子-SLITRK5，发现其在成骨细胞中特异性表达，并作为hedgehog信号的负调控因子来影响机体的成骨活性。体外缺失SLITRK5导致hedgehog信号通路增强，成骨细胞中过表达SLITRK5抑制hedgehog信号下游靶点的输出。在机制上SLITRK5定位于初级纤毛中，通过其胞外结构域与hedgehog配体结合，并通过其胞内结构域与受体PTCH1相互作用；SLITRK5的缺失增强了hedgehog信号刺激下SMO蛋白在纤毛的富集，促进机体骨折的愈合。因此，SLITRK5作为成骨细胞中特异的hedgehog信号调控开关，可以有效地规避其在软骨和其他组织中的副作用，是一种临床潜能可期、具有开发价值的骨科疾患治疗靶点。

图：SLITK5敲除促进机体的骨折愈合

该项研究工作与美国康奈尔大学病理学系、神经学系和特种外科医院共同合作完成，厦门大学许韧教授和康奈尔大学的Matthew Greenblatt教授为本文的共同通讯作者，厦门大学生命科学学院的李娜博士后也参与了此项工作。

（许韧教授团队）

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-24819-w

制版人：十一

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