徐瑞华院士发布特瑞普利单抗联合化疗，治疗鼻咽癌的研究成果

鼻咽癌是一种起源于鼻咽部黏膜上皮的恶性肿瘤，2020年全球鼻咽癌新发病例数为133,000例【1】，中国南方和东南亚地区高发。约10%鼻咽癌患者经调强放疗（IMRT）±化疗后出现局部、区域复发，4%-10%初诊和15%-30%根治性治疗后鼻咽癌出现远处转移【2】。疾病负担仍然明显，虽然复发或转移性鼻咽癌患者的标准一线治疗为含铂双药化疗方案【3】，但其持续缓解时间往往不足6个月【4】。亟需由新的治疗方案来打破治疗瓶颈。

2021年8月2日，由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队（中山大学肿瘤防治中心麦海强教授和陈秋燕教授为文章共同第一作者）在Nature Medicine上发表文章Toripalimab or placebo plus chemotherapy as first-line treatment in advanced nasopharyngeal carcinoma: a multicenter randomized phase 3 trial，公开了本土创新药特瑞普利单抗联合化疗一线治疗复发或转移性鼻咽癌III期研究（JUPITER-02研究）成果。该研究曾在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）中以摘要形式发表。

JUPITER-02研究是一项旨在探索特瑞普利单抗联合化疗一线治疗复发或转移性鼻咽癌（r/m NPC）患者的疗效和安全性的国际多中心（中国大陆、中国台湾、新加坡）、双盲、随机、安慰剂对照、III期临床注册研究（NCT03581786），研究自2018年11月至2019年10月间，在35家研究中心纳入289例未接受过化疗的r/m NPC患者（平均48岁，PS 0-1，男性占比83%，复发60%/转移40%），随机（1:1）分配患者至特瑞普利单抗（240mg，Q3W）联合化疗（吉西他滨和顺铂）组（A组，n=146）或安慰剂联合化疗组（B组，n=143）接受治疗，最多6个周期后，继续分别接受特瑞普利单抗（Q3W）或安慰剂单药维持治疗，直至出现疾病进展、或出现无法耐受的毒性、或治疗已达2年。

研究主要终点为独立审查委员会（IRC）根据RECIST v1.1评估的意向性分析（ITT）人群无进展生存期（PFS）。次要终点包括研究者评估的PFS、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）和1年、2年PFS率及OS率。

一、特瑞普利单抗联合化疗组PFS显著延长，疾病进展风险降低48%，生存获益明显

截至中期分析日（2020年5月30日），特瑞普利单抗联合组的中位持续治疗时间为38.7周，安慰剂联合化疗组为36周。

• 根据独立评审委员会的评估，与单纯化疗相比，特瑞普利单抗联合化疗组的PFS显著延长，中位PFS分别为11.7和8.0个月，疾病进展风险降低48%（HR = 0.52 ，95％CI：0.36-0.74，双侧p = 0.0003）；
• 根据研究者的评估，特瑞普利单抗联合化疗组的PFS仍未成熟（NE vs 8.0个月，HR=0.41，95% CI 0.28-0.59；p<0.0001），疾病进展风险下降近60%。
• 特瑞普利单抗联合化疗组1年PFS率为49.4％，近半数患者超1年未发生疾病进展，比安慰剂联合化疗组提高了21.5%，让更多患者获益。
• 亚组分析显示，不论年龄、性别、ECOG状态、复发或转移、EB病毒载量情况以及PD-L1表达阴性或阳性，在特瑞普利单抗联合化疗组均能观察到PFS改善。在PD-L1表达阴性组，中位PFS分别为11.0个月和6.0个月，进展或死亡HR为0.35（95% CI: 0.15–0.81）。

截至2021年2月18日，特瑞普利单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组中位随访时间分别为17.9个月和17.4个月，中位OS仍未成熟。特瑞普利单抗联合组报告25例死亡，安慰剂联合组报告39例死亡（HR = 0.603，95％CI：0.364-0.997，p= 0.0462），特瑞普利单抗联合标准化疗一线治疗r/m NPC可使患者的死亡风险降低40%。

特瑞普利单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组1年OS率分别为91.6％和87.1％，预估2年OS率分别为77.8%和63.3%，生存差异逐渐增大。

二、抗肿瘤活性方面，特瑞普利单抗联合化疗可显著提高客观缓解率，并获得更为持久的缓解时间

相比安慰剂联合化疗组，特瑞普利单抗联合化疗组ORR为77.4% vs 66.4%（p=0.0335），具有显著统计学差异；中位DOR分别为10.0个月vs 5.7月（p=0.0014），延长近1倍，更持久的缓解。根据研究者的评估，特瑞普利单抗联合化疗组中位DOR仍未成熟，安慰剂联合化疗组为5.8个月，HR为0.37（95% CI: 0.24–0.56）。

安全性方面，特瑞普利单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组中≥3级治疗期间出现的不良事件（TEAE）的发生率相似，分别为89.0％和89.5％，特瑞普利单抗联合化疗组未观察到新的安全性信号。

值得一提的是，JUPITER-02研究是一项在中国、美国两地同时注册的III期试验。该研究中纳入的NPC患者的病理类型主要是非角化性癌（285/289，99%），此类型是亚洲的主要病理亚型，也是北美最常见的亚型，而角化性癌在亚洲地区和北美地区的占比分别为2%和25%，虽然JUPITER-02研究纳入的角化性癌样本量有限，但依然能说明特瑞普利单抗联合化疗一线治疗该亚型的NPC是有效的。研究者认为在研究中观察到的结果依然可以外推至西方人群，因为不论在中国、中南亚还是西方国家，最主要的病理亚型仍然是非角化性NPC，且不论亚型如何，在NPC的结局、生存获益和各区域指南推荐方面都十分相似。

综上，JUPITER-02研究提示，与单纯GP化疗方案相比，特瑞普利单抗联合GP化疗一线治疗复发或转移性非角化性NPC 患者可获得更优PFS、OS、ORR以及DOR，且治疗方案安全性良好，安全可控。特瑞普利单抗联合GP化疗有望成为一线治疗r/m NPC 患者新的标准方案。