徐勇/束刚合作揭示神经对食欲的调控机制

近几十年来，全球肥胖人口比例逐年上升【1】。肥胖可导致多种并发症，如II型糖尿病、心血管疾病、非酒精性脂肪肝以及癌症等，已成为世界性健康问题【2】。肥胖的成因较为复杂，但归根结底是由于食物摄入过多和能量累积的结果。所以，控制食欲是预防和治疗肥胖的关键。食欲的高低不仅取决于机体的能量状态（饥饿诱导采食），而且也受到食物奖赏机制（愉悦采食）的调控【3】。因此，解析饥饿诱导采食和愉悦采食的神经环路和调控机制，对于肥胖的精准治疗具有重要价值。

位于中脑中缝背核（DRN）的五羟色胺（5-HT）神经元在食欲调控中发挥着重要的作用，5-HT神经元及其递质受体系统也一直是治疗肥胖的关键靶点【4-6】。DRN中的5-HT神经元可以投射到多个其它中脑和下丘脑的核团【7】，但目前针对这些不同神经环路分别在不同采食模型（饥饿采食和愉悦采食）中发挥何种作用尚不明确。

日前，来自美国贝勒医学院的徐勇教授和华南农业大学的束刚教授研究团队合作在Molecular Psychiatry杂志上发表了题为5-HT recruits distinct neurocircuits to inhibit hunger-driven and non-hunger-driven feeding的研究论文，首次报道了中缝背核-弓状核（DRN→ARH）的5-HT能神经元环路主要抑制饥饿诱导采食，而中缝背核-腹侧被盖区（DRN→VTA）的5-HT能神经元环路则主要抑制非饥饿状态下的愉悦采食。

研究团队首先利用多种转基因小鼠模型和顺/逆行病毒示踪技术，证明了DRN脑区的5-HT神经元可以投射到ARH脑区刺鼠相关蛋白（AgRP）和阿黑皮素原（POMC）神经元以及VTA脑区多巴胺（DA）神经元。同时，研究人员向小鼠DRN脑区注射光激活型敏感通道蛋白载体（AAV-DIO-ChR2），并使其成功表达在DRN 5-HT神经元上。他们应用膜片钳和光遗传学技术研究发现，在473纳米蓝光激活ARH脑区5-HT神经元纤维投射后，可以通过5-HT2C受体激活POMC神经元，并且同时通过5-HT1B受体抑制AgRP神经元，进而降低了饥饿小鼠的采食量。更有意思的是，蓝光激活VTA脑区5-HT神经元纤维投射后，则通过5-HT2C受体激活DA神经元，进而抑制了非饥饿小鼠对高脂日粮的采食量以及高脂日粮的奖赏行为。

进一步研究发现，DRN脑区5-HT神经元的活性也受到采食行为的反馈调节。研究人员使用光纤记录系统记录了在饥饿和非饥饿状态下小鼠采食过程中5-HT神经元的钙离子信号，发现5-HT神经元的活性均随着采食时间延长而逐渐增加。有趣的是，饥饿和非饥饿状态下的采食是通过不同的离子通道机制来增强5-HT神经元活性的。在饥饿状态时，5-HT神经元对GABA介导的抑制性突触后电流的反应显著升高，造成5-HT神经元被抑制；但是随着饥饿小鼠的进食量增加，5-HT神经元对抑制性突触后电流的反应逐渐降低，从而导致这些神经元的活性上调，最终终止采食行为。在愉悦采食的过程中，5-HT神经元对GABA介导的抑制性突触后电流的反应不受进食量的影响，然而，这些神经元上的小电导钙依赖激活钾离子（SK）通道电流随着进食量增加而逐渐降低，从而导致5-HT神经元的活性上调，最终造成愉悦采食行为的终止。研究团队进一步将5-HT神经元上的GABAA受体的亚基γ2敲除后，发现小鼠的饥饿诱导采食被抑制了，但是愉悦采食不受影响；如果将5-HT神经元上的小电导钙依赖激活钾离子通道SK3基因敲除后，小鼠的愉悦采食被抑制，但是饥饿诱导采食不受影响 （图1）。

图1 中脑中缝背核调控饥饿诱导采食和非饥饿状态下的愉悦采食的神经回路。（1）5-HTDRN神经元可投射到ARH，分别通过5-HT2CR激活POMC神经元或通过5-HT1BR抑制AgRP神经元，从而抑制饥饿诱导采食；（2）5-HTDRN神经元还可投射到VTA，通过5-HT2CR激活DA神经元活动，从而抑制非饥饿状态下的愉悦采食；（3）饥饿状态下采食普通日粮通过减弱GABAA受体介导的抑制性电流，激活投射到ARH脑区的5-HTDRN神经元，造成饥饿诱导采食终止；（4）非饥饿状态下采食高脂日粮通过减弱SK3离子通道介导的抑制性电流，激活投射到VTA脑区的5-HTDRN神经元，导致愉悦采食终止。绘图王玮。

综上所述，本研究利用电生理学、分子遗传学、光遗传学、神经环路示踪以及基因敲除等多种技术揭示了中缝背核的5-HT神经元投射到ARH脑区AgRP和POMC神经元，调控饥饿状态下驱动的正常采食；投射到VTA脑区DA神经元，调控非饥饿状态下的愉悦感驱动采食（如图1所示）。这项研究深入揭示了5-HT神经元在机体不同能量状态下对食欲的调控机制，为肥胖的精准治疗提供了新思路。

贝勒医学院何彦林博士（现为路易斯安那州立大学潘宁顿生物医学研究中心助理教授）和蔡星博士（现为中国科学院昆明动物研究所助理研究员）为本文的共同第一作者，华南农业大学束刚教授和贝勒医学院的徐勇教授为本文共同通讯作者，其他参与研究者包括贝勒医学院刘海兰博士，Kristine Conde博士，孙正博士，吴琦博士，德州州立大学健康研究中心休斯顿校区（UT Health Science Center at Houston）童青春博士，华南农业大学李永祥博士和朱灿俊博士，伊利诺伊大学芝加哥分校徐平稳博士等。

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