“新突破”：肿瘤浸润淋巴细胞在抗PD-1耐药转移性肺癌中显示威力

撰文 | 易

责编 | 翊竑

尽管PD-1免疫检查点抑制剂在转移性肺癌的治疗中取得了进展，但大多数患者未能达到客观反应。即使与一线铂类双药联合化疗，大多数患者在12个月内仍会出现癌症进展。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）通常是免疫学上的“冷”肿瘤，缺乏激活的肿瘤特异性 T 细胞，当前组合疗法对其治疗存在局限性。因此，转移性NSCLC需要更有效的免疫联合治疗。

为了应对这一挑战，使用自体或同种异体T细胞的过继细胞疗法（adoptive cellular therapy, ACT）是一种有效的策略，并已有报道ACT在胆管癌、宫颈癌、结直肠癌和乳腺癌中发挥威力，但其疗效尚未在转移性肺癌中进行评估。

2021年8月12日，美国莫菲特癌症研究中心Benjamin C. Creelan在Nature Medicine期刊上发表题为Tumor-infiltrating lymphocyte treatment for anti-PD-1-resistant metastatic lung cancer: a phase 1 trial 的论文，该研究在转移性NSCLC患者中进行了肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor-infiltrating lymphocyte, TIL）和nivolumab（PD-1单抗）的1期试验，发现自体TIL输注治疗在抗PD-1耐药的NSCLC患者中具有显著的抗肿瘤效果，表明TIL疗法可能成为治疗转移性肺癌的新策略。

在本研究中，招募了20名NSCLC患者，其中50%具有吸烟史，中位年龄为54岁，中位PD-L1比例得分为6%。全外显子组测序（whole-exome sequencing, WES）表明，中位非同义肿瘤突变负荷（tumor mutation burden, TMB）为每兆碱基1.5个突变（范围0.1-10.2）。四名患者有表皮生长因子受体（EGFR）突变，包括两个经典外显子19缺失，两名患者有EML4-ALK（间变性淋巴瘤激酶）易位。主要登记的组织学病变是肺腺癌。一半的患者之前没有接受过全身治疗。大多数患者患有大块病灶，TIL治疗前病灶直径的平均总和为 8.5 cm。

首先，对患者的转移灶进行切除收集TIL，然后所有患者均接受至少4个周期的静脉nivolumab治疗，剂量为每2周240毫克。患者连续用nivolumab治疗直至出现肿瘤进展，则进行淋巴去除和TIL治疗。95%的患者成功地将TIL扩增至中位剂量为950亿个CD3+细胞（范围4.3-175）。总共有16名患者接受了环磷酰胺和氟达拉滨的淋巴清除化疗，然后是TIL 输注和5天IL-2。不良反应主要归因于淋巴去除和 IL-2组合。常见的非血液学不良事件包括低白蛋白血症、低磷血症、恶心、低钠血症和腹泻。

在探索性比较中，与无反应者相比，大多数在TIL治疗后实现未经证实的部分反应、部分反应或完全反应的患者中都发现了功能性识别异常肿瘤抗原的T细胞。作者进一步使用流式细胞术表征了输注T细胞的终末分化标志物，并检测到几种免疫检查点配体的高表达，实现了其外周T细胞表型的持久转化。特别是作者通过评估多功能强度指数（PSI），一种衡量细胞疗法效力和疫苗效力的指标，比较了T细胞分泌细胞因子蛋白的能力，显示TIL输注后，患者PSI增加。此外，作者对患者的速冻肿瘤组织和外周血样本进行TRV-β测序，发现注入的TIL克隆型在很大程度上取代了患者的外周T细胞库，然后在随后的几个月中按比例逐渐衰减，没有观察到TIL克隆型系统持久性和反应之间的明显关联。

综上所述，本文在20名接受nivolumab单药治疗后初始进展的晚期非小细胞肺癌患者中进行了一项单臂开放标签1期试验（NCT03215810）。主要终点是安全性，次要终点包括客观缓解率、缓解持续时间和T细胞持久性。结果表明，在13名可评估的患者中，3名确认有反应，11名患者肿瘤负荷减少，中位最佳变化为35%。两名患者在1.5年后取得了持续的完全缓解。在探索性分析中，发现TIL治疗后可以检测到识别多种类型肿瘤突变的T细胞，并且在有反应的患者中富集。新抗原反应性T细胞克隆型在治疗后外周血中增加并持续存在。表明自体TIL细胞治疗通常是安全的且具有临床活性，可能成为转移性肺癌的新治疗策略。

专家点评

同期，华盛顿大学弗雷德·哈金森癌症研究中心Stanley R. Riddell发文Tumor-infiltrating lymphocytes make inroads in non–small-cell lung cancer进行点评，表示Benjamin C. Creelan等人研究的TIL疗法在一些ICB（immune checkpoint blockade）耐药的NSCLC患者中具有令人印象深刻的抗肿瘤活性。

同时，Stanley R. Riddell等人也指出一些问题，TIL治疗的一个要求是肿瘤病灶可以进行切除活检，这对于手术可能带来巨大风险或肿瘤进展速度可能很快的NSCLC患者而言并不容易，并且T细胞在体外增殖的时间可能需要长达7周，对肿瘤进展速度很快的患者进一步增加了困难。此外，由于每个患者肿瘤的独特性以及肿瘤部位免疫细胞的组成和特异性的异质性，导致可重复制造具有均匀效力的治疗产品仍然是一个难以实现的目标。