新型冠状病毒（COVID-19）可引起严重急性呼吸综合征（SARS-COV-2），导致全球大流行传染病。其中，超过四分之一的确诊病例存在合并症，如高血压、糖尿病、心血管疾病和呼吸系统疾病，此外，患有慢性疾病的患者更易发展为重症。但是，目前尚不清楚这些合并症与易感性增加是否存在因果关系，如果存在的话，其潜在机制可能是什么？近日，一篇名为“Exploring Diseases/Traits and Blood Proteins Causally Related to Expression of ACE2, the Putative Receptor of SARS-CoV-2: A Mendelian Randomization Analysis Highlights Tentative Relevance of Diabetes-Related Traits”的研究探讨了上述问题。

根据已有研究对潜在受体使用情况和SARS-CoV-2序列的分析，发现SARS-CoV-2的宿主受体是ACE2蛋白，且ACE2蛋白可以高亲和力地结合到SARS-CoV-2的胞外域。因此，已有有力的证据表明ACE2是新型冠状病毒的关键受体。所以，这项研究目的是希望回答哪些条件或性状可能导致ACE2表达增加，进而导致对SARS-CoV-2感染的敏感性更高？

为此，研究进行了一项全基因组的孟德尔随机（MR）研究，以探讨可能与ACE2肺表达的增加具有因果关系的疾病或特征。该研究与大多数现有的MR研究不同的是，结果注重于ACE2的表达，其被认为是对感染易感性的替代标准，通过ACE2的所暴露的疾病或特征对感染的特异性研究关系重大。

另外，也对血清/血浆蛋白的暴露作为辅助分析进行了研究，因为它们可能指出ACE2表达的潜在分子机制，并充当潜在的预测或预后生物标志物。这类蛋白质组学研究可能会通过寻找靶向最高级蛋白质的药物，来帮助揭示候选药物的重新定位。例如，如果某种蛋白质因果关系增加了患病的风险，那么根据因果关系的定义，阻断蛋白质将导致疾病风险的降低。通过发现与ACE2表达有因果关系的血浆/血清蛋白，人们可能会发现改变ACE2表达的药物，这反过来可能对治疗有用。

01 疾病和临床相关特征的MR分析

结果表明，在FDR（错误检出率）<0.2时，有25个性状与ACE2表达相关，而FDR <0.1时有10个相关性状。没有MR结果显示FDR <0.05。许多重要发现集中在与糖尿病相关的特征上。

总体MR分析结果

02 糖尿病相关性状

值得注意的是，研究观察到五种与糖尿病相关的特征，在FDR <0.1时，名义上具有明显的MR结果。它们都与ACE2表达呈正相关。此外，研究发现仅在糖尿病患者中评估的胰岛素与ACE2表达增加有因果关系。总体而言，糖尿病相关性状与ACE2表达具有非无效关联的可能性更高。

03 血浆/血清蛋白的MR结果

由于涉及大量蛋白质，因此研究仅重点介绍一些主要途径，包括细胞因子与细胞因子受体的相互作用、VEGFA-VEGF2信号传导途径、JAS-STAT信号传导途径等。

MR分析中（名义上）重要蛋白质的十大富集途径

如果按靶向蛋白质的数量对药物进行排名，则排名靠前的药物是Fostamatinib，Copper，Zinc和Zonisamide，它们靶向三种及以上的蛋白质。

目标靶点与MR分析中重要蛋白质重叠的药物

04 结论

个体疾病与ACE2表达有因果关系：所有研究中最一致的发现是糖尿病（及相关性状）与ACE2表达之间的暂时性因果联系，这个结论受到多个数据集和不同分析方法的支持。其他例如，几类肿瘤（例如乳腺癌和肺癌）和自身免疫性疾病、ALT升高、哮喘和吸烟与ACE2表达存在正相关的结果暂定，还应继续进行深一步研究。

参考资料

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