在近期热播的电视剧《三十而已》中，新人演员张月饰演的“林有有”吸引了所有网友的注意，许多网友纷纷表示：“上一次这么看电视剧这么生气，还是嬛嬛在甘露寺的时候。”电视剧中，林有有通过舔许幻山的冰淇淋、向许幻山诉苦、给许幻山吉他弹唱来引起他的注意，最终如愿以偿地诱使许幻山出轨。林有有众多绿茶且心机的行为，引起了广大群众的公愤，纷纷为剧中许幻山的妻子——顾佳打抱不平，也有很多人暗自庆幸：“还好我身边没有这样的人”。

图1:《三十而已》剧照

但是，不要高兴得太早！也许《三十而已》的剧情并没有发生在你的生活中，可它或许正在你的“体内”悄悄进行！而你，就是顾佳本佳！

肿瘤可破坏了免疫细胞的功能以逃避免疫反应的发生，但是驱动免疫逃逸的复杂机制仍然知之甚少。早前已有研究表明，肿瘤可以通过诱使免疫细胞产生免疫抑制类固醇来躲避免疫系统的“侦查”。近日，来自剑桥大学韦康桑格研究所（WellcomeSanger Institute）病理科和MRC癌症部门的研究团队在NatureCommunications杂志上发布了最新研究，肿瘤以某种方式向T细胞发出信号以产生免疫抑制因子类固醇，从而有效地抑制免疫系统抗癌反应，其得以发生免疫逃逸[1]。

图2:https://doi.org/10.1038/s41467-020-17339-6

你看，若肿瘤细胞是高段位绿茶“林有有”，T细胞就是那出轨的渣男“许幻山”，而你，可不就是顾佳本人！

图3:图片编辑自BioImmunology

促进T细胞合成类固醇，是肿瘤细胞一种新的免疫逃逸机制

类固醇的生成是一个代谢过程，通过该过程胆固醇可以转化为类固醇。从胆固醇开始的类固醇生物合成通常被称为类固醇的“从头合成途径”。

免疫抑制性肿瘤微环境（tumormicroenvironments ,TME）可抑制免疫细胞产生有效的抗肿瘤免疫反应。已有几种已知的肿瘤免疫逃逸机制。其中包括：

（1）TME环境中，免疫抑制性细胞（如MDSC）介导的免疫抑制；

（2）肿瘤细胞通过表达促凋亡配体（如FasL、TRAIL）诱导CTL细胞凋亡；

（3）抗原失调；

（4）释放免疫抑制因子（例如IL-10和TGFβ）；

（5）诱导免疫耐受，如表达免疫检查点分子：PD-1、CTLA4等

抵抗肿瘤介导的免疫抑制，是近年来肿瘤免疫疗法的发展策略之一。有研究表明，Th2细胞通过从头合成途径合成类固醇，以抑制机体针对对寄生虫的免疫应答。

而在这篇研究中，研究人员通过构建转基因小鼠——Cyp11a1（类固醇从头合成途径中的关键限速酶）基因敲除鼠的体内实验中发现，相较于野生型（WT）小鼠，这些基因敲除小鼠中肿瘤的生长明显减缓，同时肿瘤生长体积也显著缩小。他们还发现，一种使Cyp11a1蛋白失活的药物氨鲁米特（Aminoglutethimide）也可以减缓对照荷瘤小鼠体内肿瘤的生长。

接下来，让我们来看一下这篇文章的具体研究成果吧！

T细胞体外Cyp11a1表达分析

首先，研究人员提取了基因敲除鼠以及对照小鼠的脾脏T淋巴细胞，在体外分析T细胞活化过程中Cyp11a1的表达情况。数据显示，IL4、IL6、IL13和TSLP在体外活化的CD4+T细胞中诱导了强Cyp11a1信号。相反，IL12对Cyp11a1表达具有抑制作用。这些数据说明，Cyp11a1表达以及类固醇生成是T细胞活化过程中的默认过程，并受到IL12的抑制。另一方面，在Cyp11a1基因敲除的情况下，T细胞也可正常增殖，同时Th细胞类型的分化均不需要Cyp11a1表达。研究人员还观察到T细胞中Cyp11a1的缺失，不会干扰Th细胞的可塑性（图4）。

图4:T细胞体外Cyp11a1表达分析

肿瘤诱导T细胞中功能性表达Cyp11a1

进行完体外分析，研究人员又对荷瘤小鼠的TME中的肿瘤浸润性T细胞进行了进一步的表达分析。研究人员使用B16-F10细胞系构建了鼠黑素瘤模型，研究发现，小鼠体内TME中的T细胞可检测到Cyp11a1表达，但在肿瘤周围引流淋巴结（LN）中或血液中的T细胞却未检测到Cyp11a1表达。这表明刺激Cyp11a1的基因表达仅发生TME中，而脾脏微环境并不诱T细胞表达Cyp11a1。这一实验结果，同样也在鼠乳腺癌模型中发现。研究人员同时也分析了，各大数据库中人类肿瘤的mRNA表达情况，结果显示，包括肝癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、肉瘤、神经胶质瘤、子宫癌、宫颈癌、淋巴瘤和黑素瘤在内的多种癌症类型，都具有类固醇生成的潜力。通过scRNAseq也揭示肿瘤内Cyp11a1+T细胞的基因表达同一性（图5）。

图5:肿瘤诱导T细胞中功能性表达Cyp11a1

Cyp11a1KO荷瘤小鼠模型肿瘤的生长受限

研究人员紧接着构建了，黑色素瘤以及乳腺癌的Cyp11a1KO荷瘤小鼠模型，以确定驱动T细胞生成类固醇，对肿瘤生长转移的影响。结果显示，相较于对照组，Cyp11a1KO荷瘤小鼠肿瘤生长速度明显减缓，同时转移灶的数量也显著减少（图6）。

图6:Cyp11a1 KO荷瘤小鼠模型肿瘤的生长受限

抑制T细胞类固醇生成可增强肿瘤免疫力

类固醇激素可诱导的免疫抑制M2样表型的巨噬细胞以及诱导无反应性的T细胞产生。因此，研究人员测试了类固醇生成性T细胞，是否通过在浸润性免疫细胞中诱导免疫抑制表型来支持肿瘤生长。结果显示，T细胞中Cyp11a1的敲除会增加TME中的M1/M2巨噬细胞比率，降低肿瘤内Tregs的比例，促进Ifnγ和Tnfα表达水平明显升高，从而增强免疫应答反应。而与Cyp11a1的基因缺失相似，WT小鼠使用Cyp11a1抑制剂氨鲁米特也可获得类似的效果（图7）。

图7:抑制T细胞类固醇生成可增强肿瘤免疫力

作者寄语-新型免疫疗法策略

该文的作者JacquiShields博士在接受采访时表示：“使用小鼠模型，我们证实了，阻止T细胞产生类固醇对肿瘤的生长有很大的影响，显著地降低了肿瘤的生长。不管是去除关键基因，还是用药物阻止其发挥作用，都会刺激抗肿瘤免疫。这表明，‘抑制类固醇从头生成途径’或可是一种肿瘤免疫疗法的治疗策略，能够帮助治疗癌症患者。”

本文的另一作者萨拉·泰奇曼（SarahTeichmann）博士表示，“这项研究可能为癌症免疫治疗的新希望铺平道路。虽然这些结果来自小鼠，但来自人类组织的初步数据表明，同样的肿瘤防御也可能发生在人类身上，现在需要进一步的研究获得人类癌症的直接证据。如果这一点得到证实，未来就有可能以这种免疫抑制途径为目标，创造新的治疗方法来重新启动免疫系统，并帮助拯救生命。”

是的！我们消灭这世界的所有的绿茶行为，不就可以将千千万万个“林有有”扼杀在摇篮里，使千千万万个“顾佳”事业与家庭双丰收！

参考文献：

1.Mahata,B., et al., Tumors induce de novo steroid biosynthesis in T cellsto evade immunity. Nature Communications, 2020. 11(1): p.3588.

文章转自：BioImmunology