镰刀型细胞贫血症是20世纪初才被人们发现的一种遗传病。他是世界上第一个被发现的分子病。1910年，一个黑人青年到医院看病,他的症状是发烧和肌肉疼痛经过检查发现他患的是当时人们尚未认识的一种特殊的贫血症,他的红细胞不是正常的圆饼状而是弯曲的镰刀状。后来人们就把这种病称为镰刀型细胞贫血症。镰刀型细胞贫血症主要发生在黑色人种中,在非洲黑人中的发病率最高在意大利、希腊等地中海沿岸国家和印度等地发病人数也不少,在我国的南方地区也发现有这类病例。

什么导致了红细胞形态的改变？

人体正常的红细胞是中间微凹的圆饼状，而镰刀型细胞贫血症患者的红细胞却是弯曲的镰刀状。这样的红细胞极易破裂，使人患溶血性贫血，严重时甚至会导致死亡。

他们的红细胞有什么不同呢？

正常的血红蛋白是由两条a链和两条链构成的四聚体,其中每条肽链都以非共价键与一个血红素相连接。a链由141个氨基酸组成，β链由146个氨基酸组成,镰刀型细胞贫血症患者的血红蛋白的分子结构与正常人的血红蛋白的分子结构不同。1956年,英格拉姆(Ingram)等人用胰蛋白酶把正常的血红蛋白(HbA)锥形细胞的血红蛋白(HbS)在相同条件下切成段通过对比二者的滤纸电泳双向层析谱发现有一个肽段的位置不同。这是β链N末端的一段链,也就是说Hb和HbA的a链是完全相同的所不同的只是链上从N末端开始的第6位的氨基酸残基在正常的HbA分子中是谷氨酸，在病态的HbS分子中却被缬氨酸所代替。而这种改变是基因突变的结果。原来是控制血红蛋白的基因发生了突变，即DNA双链上的一个碱基对“A-T”变成了“T-A” 其对应的mRNA上的碱基顺序由GAA变成了GUA。GAA是谷氨酸的密码子,GUA是缬氨酸的密码子，这样，原来对应的谷氨酸就变成缬氨酸。在氧分压下降时HbS分子间相互作用，成为溶解度很低的螺旋形多聚体，使红细胞扭曲成镰状细胞（镰变）。

红细胞形态的改变会造成哪些病理现象呢？

反复的脱氧镰变终将造成红细胞膜损伤细胞的柔韧性和变形性降低，造成以下病理现象：

1、溶血

因镰变及切变力诱发红细胞在循环中破坏，造成血管内溶血。镰状细胞被单核-巨噬细胞系统识别和捕获，造成血管外溶血。

2、血管阻塞

由僵硬的镰状细胞在微循环内淤滞，造成血管阻塞所致。越来越多的证据表明，血管阻塞的发生还与血管内皮的炎性活化有关，表现为镰状细胞黏附于内皮、内皮黏附分子上调、内皮氧化物生成和白细胞募集等。

如何诊断镰状细胞贫血症呢？

镰状细胞贫血的诊断标准：

1. 临床表现（黄疸、贫血、肝脾肿大、骨关节及胸腹疼痛等）；
2. 红细胞镰变试验阳性；
3. 遗传史；
4. 种族地区发病；
5. 血红蛋白电泳分析显示主要成分为HbS。

患儿在出生时和出生后最初几个月没有临床表现，在3月龄时，患儿的外周血中可见到镰状细胞，到4月龄时显现出中重度的溶血性贫血。在胎儿期或新生儿期可能难以鉴定成人血红蛋白，因为那时以血红蛋白F（hemoglobin F，HbF）为主，容易混淆可溶性试验对HbS的检测结果。

如有条件，可进行氨基酸分析或基因检测

如在流行区或高发人群中有下列情况之一影响到本病的可能：

①儿童贫血伴有生长发育迟缓；

②阳性家族史伴有贫血；

③小儿反复出现手足肿痛；

④不明原因反复感染与肝脾肿大。

“镰刀型细胞贫血症”有何临床表现？

“镰刀型细胞贫血症” 临床特点除贫血外,还呈现周期性疼痛危象;而各种原因引起的内脏缺氧使更多的红细胞镰变导致多发性肺、肾、肝、脑栓塞等严重合并症。病人除出现相应的症状体征外,还会发生血液学、免疫学和血液变学的改变。此外，尚可影响神经系统的发育而出现智力低下。镰状细胞贫血早期病理变化为镰变的红细胞损害脾血管系统使患者易感染,尤其是肺炎球菌败血症和衣原体肺炎，临床出现急性胸部综合征，临床特点为发热、咳嗽、呼吸困难、胸痛、X线有肺突变或浸润;抗生素起效慢也是各年龄组死亡的主要原因。

溶血引起胆红素增高而出现黄疸、肝、胆结石。若大量血液滞留在肝、脾,将会出现肝脾进行性肿大而发生低血容量性休克,又叫作滞留型危象或隐退综合征。

因微小血管闭塞引起局部组织缺氧和炎症反应而出现手足关节肿胀充血疼痛时称手足综合征。2岁内患儿50%有手足综合征。

如何治疗镰状细胞贫血症呢？

镰状细胞贫血是一种非常严重的疾病，预后很差，只有约14%的患者生存至成年，如无良好的医疗条件，患者多于30岁前死亡。感染、心力衰竭、肾衰竭、猝死、肺部及中枢神经系统并发症、梗死危象引起的休克为常见的死因。妊娠容易加速临床的恶化，且易发生流产和死胎。

目前尚缺乏有效的治疗办法,对治疗可以减轻患者症状与痛苦。

治疗的原则包含良好的患者教育、感染预防和处理、营养支持、疼痛管理,减少器官损伤及并发症,治疗目的在于预防缺氧、脱水、感染,初始预防措施还包括新生儿期开始的青霉素预防性使用,恰当的免疫接种以及对特殊情况(手术前准、症状性贫血、急性脑卒中、多器官功能衰竭等)患者的输血治疗。

目前预防SCD疼痛发作或症状性的SCD患的治疗常使用羟基脲,在严重发作病例,羟基脲通过增加HbF的产生来减少镰状细胞血红蛋白的聚合过程从而减少疼痛危象和要输血的次数,尽早使用止痛药物,红细胞生成素也有一定效果。本病主要是因缺氧使红细胞镰变阻碍毛细血管而造成疼痛危象,给予氧气吸入有一定帮助,必要时可考虑应用血管扩张药物、叶酸的补充能降低增高的半胱氨酸水平,改善血管内皮的功能。也有进行造血细胞移植和胎肝造血干细胞移植以拯救患者和提高生存质量,由于接受人类白细胞抗原匹配同胞移植的16岁以上患者存在发生严重毒性反应和死亡的风险,所以这种治疗主要仅限于16岁以下的患者,且神经系统后遗症似有增如,细胞技术治疗或基因替代治疗已在动物模型中得以实现,但尚未能于临床开展也有主张部分换血同时静脉注5%葡萄或右旋糖酐-40(低分子右旋糖酐)来降低血液黏度,小剂量双香豆素治疗可以减少病人血栓形成前状态的发生,可根据需要补充常常会缺乏的维生素D和钙。

镰状细胞贫血症有什么最新进展吗？

（1）在实验室中测得的溶血与血细胞生理数据的改善，以及抗镰刀型红细胞的HbAT87Q在细胞中广泛分布，说明LentiGlobin™可能会显著改变SCD的致病病理。

（2）血管舒张的物质：一氧化氮（NO）在患有镰刀型贫血（sickle cell anemia）的女性体内的效果是在男性患者体内的两倍。当人体血管受到损伤后，一氧化氮会阻止发炎反应产生的白血球黏附到动脉血管细胞上。它也会借着让血小板无法凝聚而减少血块的发生。最后，NO还会保护血管不受超氧化物的伤害。

（3）一个美国研究小组使用 CRISPR-Cas9 基因编辑技术，成功修复了镰状细胞病患者造血干细胞中的致病突变基因，向治疗该病迈出关键一步，同时也为治疗β-地中海贫血症、重症联合免疫缺陷甚至艾滋病等多种疾病指明了新方向。

（4）ARU-1801显示出可长期减轻SCD负担。从新的制造工艺中显现的潜在疗效和第一个接受治疗患者所证明的三年的持久性表明，ARU-1801可以作为严重SCD患者的一个重要和更可忍受的治疗选择。” ARU-1801旨在解决当前治疗选择的局限性，如供者可用性低和异基因干细胞移植出现的移植物抗宿主病（GvHD）风险。与研究性基因疗法和CRISPR基因编辑方法需要完全清髓性预处理不同，ARU-1801的独特特性使其能在低强度预处理下给药，它不仅有可能缩短住院时间，还可能降低感染和不孕等短期和长期不良事件的风险。

为什么镰刀形细胞贫血症基因携带者感染疟疾的几率比正常人要低?

镰刀型细胞杂合基因型在人体本身并不表现明显的临床贫血症状，而对寄生在红血球里的疟原虫却是致死的，红血球内轻微缺氧就足以中断疟原虫形成分生孢子，终归于死亡。因此，在疟疾流行的地区，不利的镰刀型细胞基因突变可转变为有利于防止疟疾的流行。

镰刀形贫血的最大谜团是在于每个患者都有绝大部分相同的突变，但是有的人英年早逝，有的人则几乎任何并发症或疼痛。所以镰刀型贫血症的研究之路仍有很长要走。据悉，现行的新生儿5种疾病筛查包括苯丙酮酸尿症、先天性甲状腺功能减退症、囊性纤维化、先天性肾上腺皮质增生，以及对存在可能性婴儿的镰状细胞性贫血筛查。这些都在为罕见病的早发现早治疗做出努力。

参考文献：

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[3]镰刀形红细胞贫血症结题论文

[4] New Data Show Near Elimination of Sickle Cell Disease-Related Vaso-Occlusive Crises and Acute Chest Syndrome in Phase 1/2 Clinical Study of bluebird bio’s LentiGlobin™ Gene Therapy for Sickle Cell Disease at 25th EHA Congress

[5]刘海英. 基因编辑技术有望治疗镰状细胞病[N]. 科技日报,2016-10-13(002).

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