治疗非小细胞肺癌小分子抗血管生成药物有哪些？

#抗击肺癌##药事健康超能团##423 头条知识节#肺癌的发病率和死亡率均是全球恶性肿瘤之最。目前对于晚期非小细胞肺癌的主要治疗方法 有化疗、靶向治疗、免疫治疗、抗血管生成治疗及放疗。

新生血管形成既可以促进肿瘤生长，还可协助转移、侵袭，所以抗血管生成药物治疗成为晚期肺癌的目前研究焦点。VEGFR 是诱导血管形成的关键因子，在包括肺癌的多种肿瘤中过度表达，抑制 VEGFR 不仅可以使肿瘤血管正常化还可以抑制新生血管形成，从而 更好的发挥作用。VEGF 抑制剂包括：抗 VEGF 抗体，可溶性 VEGFR，抗 VEGF 受体抗体，小分子酪氨酸激酶 抑制剂（TKIs）。

血管生成对恶性肿瘤、的发生、发展起着关键作用，既可以为肿瘤的生长提供充 足的养分，还可以促进肿瘤的转移、侵袭。抗血管生成药物可以使肿瘤不正常的血管结构和功能趋向正常状态，使肿瘤 的微环境也趋向正常，这种正常的微循环环境形成有利于化疗药物更好的输送至肿瘤 组织内，提高组织内的化疗药物浓度；同时抗血管生成药物 与免疫检查点抑制剂联用可增强免疫治疗的效果。

目前主要用于晚期非小细胞肺癌研究的小分子药物有安罗替尼、阿帕替尼、呋喹替尼、尼达 尼布、法米替尼。抗血管生成药物与化疗、靶向药物、免疫抑制剂等药物联用可以增强治疗效果。

1. 安罗替尼

安罗替尼是我国自主研发的一种口服新型小分子多靶 点 TKI，能有效抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR1、VEGFR2 ／KDR 和 VEGFR3）、血小板衍生生长因子（PDGFA）和成 纤维细胞生长因子受体（FGFR1、FGFR2 和 FGFR3）、干细胞 因子受体（c －kit）等激酶活性，安罗替尼对 VEGF／PDGF － BB／FGF －2 诱导的血管生成具有明显的抑制作用，而且还能 抑制 VEGF／PDGF －BB／FGF －2 诱导的细胞迁移和内皮细胞 毛细血管样管的形成及抑制血管发芽和微血管密度。临床研究表明安罗替尼的抗血管生成作用优于舒尼替尼、索拉非尼和 尼坦尼[1]。安罗替尼这是中国第一个批准用于晚期 NSCLC 患者的三线治疗药物。

2. 阿帕替尼

阿帕替尼是一种新型的口服抗血管生成药物，能够有效 抑制 c －kit 和 c －src，抑制 VEGFR2、c －kit 和 PDGFRbeta 的 细胞磷酸化，从而达到一定的抗肿瘤作用。2014 年该药在中 国批准上市并用于临床治疗晚期胃癌[2]。

既往研究表明阿帕 替尼可以通过直接抑制 ABCB1 和 ABCG2 的功能，逆转 P － 糖蛋白（P －gp，ABCB1）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP，ABCG2） 介导的多药耐药（MDR），导致化疗药物胞内浓度升高。阿帕替尼在肿瘤移植模型可增加靶组织和靶细胞内化疗药物 含量，逆转 MDR，进一步支持了阿帕替尼与其他抗癌药物联 合治疗癌症化疗临床耐药的潜在作用。

联合用药方面：吉非替尼联合阿帕替尼对肿瘤体积的抑制作用较吉非替尼 和阿帕替尼单药明显增强，阿帕替尼在体内和体外均显著增 强吉非替尼对 NSCLC 的抗肿瘤作用。表明阿帕替尼联合 EGFR －TKI 在临床治疗晚期 NSCLC 方面有巨大的潜力。

3. 呋喹替尼[3]

呋喹替尼是新一代小分子 VEGFR 抑制剂，针对 VEGFR1、2、3 的较强的抗血管生成抑制剂，可抑制 VEGF 诱导的 VEGFR2 磷酸化、内皮细胞增殖、体外小管形成和肺组织 VEGFR2 磷酸化。

相比早期的小分子 VEGFR 抑制剂，如 舒尼替尼、索拉非尼、雷戈拉非尼和帕唑帕尼具有更高的选 择性。在第一阶段的研究中，呋喹替尼在包括非小细胞肺癌 在内的几种实体肿瘤中显示出了良好的抗肿瘤效果。

4. 尼达尼布[4]

尼达尼布是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，可抑制多种 受体酪氨酸激酶（RTK）：血小板衍生生长因子受体 α和 β （PDGFRα、β）、成纤维细胞生长因子受体 1 －3（FGFR1 －3）、 血管内皮生长因子受体 1 －3（VEGFR1 －3）及 Fms 样酪氨酸 激酶 －3（FLT3），尼达尼布可竞争性结合于这些胞内受体激 酶结构域上的三磷酸腺苷（ATP）结合位点，阻滞胞内信号传导，抑制成纤维细胞的增殖、迁移和转化。

5. 法米替尼[5]

法米替尼是一种新型口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂针 对血管内皮生长因子受体 －2（VEGFR2）、血小板源生长因子 受体（PDGFR）、干细胞因子受体（c －kit），FMS －like 酪氨酸 激酶 3 受体和原癌基因酪氨酸激酶受体，具有抗增殖和抑制 血管生成的双重抗肿瘤作用，在 I 期的研究中显示出对多种 实体肿瘤均有效果，法米替尼在非小细胞肺癌患者中单药及 联合使用的 II 期研究正在进行。

参考文献：

[1] Lin B，Song X，Yang D，et al.Anlotinib inhibits angiogenesis via suppressing the activation of VEGFR2，PDGFRbeta and FGFR1 ［J］.Gene，2018（654）：77 －86。

[2] Chen Y，Ma G，Su C，et al.Apatinib reverses alectinib resistance by targeting vascular endothelial growth factor receptor 2 and attenuating the oncogenic signaling pathway in echinoderm microtubule －associated protein －like 4 －anaplastic lymphoma kinase fusion gene －positive lung cancer cell lines ［J］.Anticancer Drugs，2018，29（10）：935 －943.

[3] Sun Q，Zhou J，Zhang Z，et al.Discovery of fruquintinib，a potent and highly selective small molecule inhibitor of VEGFR 1，2，3 tyrosine kinases for cancer therapy［J］.Cancer Biol Ther，2014， 15（12）：1635 －1645.

[4] Reck M，Kaiser R，Mellemgaard A，et al.Docetaxel plus nintedanib versus docetaxel plus placebo in patients with previously treated non －small cell lung cancer （LUME －Lung 1）：A phase 3，double －blind，randomised controlled trial［J］.Lancet Oncol， 2014，15（2）：143 －155.

[5] 刘丽娅，朱 颖. 小分子抗血管生成药物在非小细胞肺癌中的研究进展.现代肿瘤医学，2020,28（4）：663-667.