PD-1在美国的每年治疗费用高达100万元RMB/年，

在东邻曰本和中国HK也需要高达60万元RMB/年。

而中国PD-1治疗费用已经下降到了3.90万元/年……

恒瑞医药和信达生物 PD-1大幅降价之后，中国市场第二季度销售额环比没有增长（但销售数量环比增长＞100%）。在低成本医疗养老的主导思路之下，A股市场认为PD-1为代表的中国me-too创新药没有市场前景。真相可能并非如此。

（一）中国PD-1出海是大趋势。

2020年全球PD-1市场规模是300亿美元（2000亿元RMB），中国PD-1市场规模是150亿元RMB。

（1）特瑞普利单抗出海的适应症拓展路线是——提供给美国未满足的医疗需求。

例如，鼻咽癌一线二线三线治疗，黏膜型黑色素瘤一线治疗、PD-L1阳性晚期尿路上皮癌一线治疗都是目前美国稀缺的治疗方案。

甚至特瑞普利单抗还与BTLA单抗、（和铂医药）CTLA-4重链单抗、（祐和医药）CD40单抗、（维志立博）LAG-3单抗联合用药，提升黑色素瘤的疗效。

与（和黄医药）索凡替尼联合用药开发神经内分泌瘤、与（亚盛医药）IPA抑制剂联合用药开发脂肪肉瘤等罕见病适应症。

并且君实生物通过与FDA沟通，达成了共识——PD-1非小细胞肺癌一线治疗适应症#没有种族差异#，可以#依据中国临床试验数据# 在美国申请注册。

（2）信达生物，由于早期临床试验设计错误，鳞状非小细胞肺癌一线治疗，信迪利单抗+吉西他滨+铂类，ORR=44.7%数据太差，无法依据中国临床试验数据，不能在美国申请注册。

信达生物的PD-1联合吉西他滨一线治疗鳞状非小细胞肺癌，疗效最差

（3）卡瑞利珠单抗非鳞非小细胞肺癌一线治疗3期临床数据出炉，最常见的免疫相关不良事件（irAE）就是反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP）试验组发生率是78%，显然不可能依据中国3期临床试验数据在美国注册。

卡瑞利珠单抗+阿帕替尼，晚期肝细胞癌一线治疗国际多中心3期临床完成入组，考虑到RCCEP，卡瑞利珠单抗能不能获得美国FDA批准上市？这是一个关键。

恒瑞医药的创新药海外研发管线

恒瑞医药值得关注的是，最新开展了国际多中心临床试验，

①卡瑞利珠单抗+法米替尼，PD-1耐药肝细胞癌二线治疗3期临床，

②卡瑞利珠单抗+法米替尼，PD-1耐药和铂类化疗耐药非小细胞细胞癌二线治疗3期临床。

（4）百济神州，复宏汉霖，PD-1临床设计思维落后，模仿K药治疗方案，开展关键注册临床试验。

（5）康方生物，仅仅依靠一项PD-1单药三线治疗鼻咽癌适应症，根本就没有办法在海外市场突出重围。

（二）海外市场PD-1价格稳定

无论是默沙东的K药、百时美施贵宝的O药、还是再生元制药的Libtayo，在美国的每年治疗费用高达100万元RMB。

即使在东邻曰本和中国HK，默沙东的K药也需要高达60万元RMB/年。

相比之下，中国PD-1治疗费用已经下降到了3.90万元/年比较，中国PD-1市场已经小得微不足道。

道理很简单啊，中国肺癌每年新增83万例，其中只有50%可以使用PD-1，每年市场规模上限=41万*3.90万元=160亿元RMB。

美国肺癌每年新增22万例，其中有75%可以使用PD-1，每年市场规模上限=1600亿元RMB。

（三）美国PD-1的大适应症与中国不同

美国每年新增黑色素瘤9.57万例，每年新增尿路上皮癌8.2万例，每年新增食管鳞癌0.3万例。

中国每年新增黑色素瘤0.75万例，每年新增尿路上皮癌8.2万例，每年新增食管鳞癌29万例。

所以，国内药企都瞧不上的PD-1尿路上皮癌小适应症开发，但是在欧美国家就是大适应症。

百时美施贵宝的O药今年获得美国FDA批准尿路上皮癌根治手术后辅助治疗适应症，上市公司市值就增长了1000+亿元RMB。

（四）美国的PD-1专利壁垒期更长久，包括适应症专利

在中国专利保护中，只保护大分子生物药的序列结构专利（核心专利），并没有适应症专利保护效力。

所以，在中国BMS的O药专利到2026年就过期了。A股资本市场认为PD-1生命周期太短，也属于井底之蛙之间，很正常。

但是，O药在中国获批适应症很少，甚至没有肺癌一线，市场夸大了O药专利到期的威胁。

但是，在美国完全不同，美国坚决保护适应症专利。

默沙东K药序列结构专利（核心专利）2029年到期，原研药获得FDA批准上市后，不断做新适应症的临床研究，获得FDA对新适应症的批准和相应的专利授权，从而扩展标签、延长专利对标签的保护。

仿制药存在的法律基础是药学等效和生物等效，科学基础是“药学等效+生物等效=疗效等效”。只要仿制药用的是FDA批准的“缩减标签”，似乎就不侵权专利。

但是，美国联邦上诉法院2021年8月5日的一项关于仿制药“标签剔除（label carve-out）”或称“缩减标签（skinny label）”的裁决，对侵权概念的解释上很厉害。

联邦上诉法院认为侵权分直接和诱导侵权，前者是无辜的、开处方的医生，后者是诱导医生开处方的仿制药企业。进一步的问题是，什么是诱导？法院认为仿制药企向医生们介绍仿制药的科学基础“药学等效+生物等效=疗效等效”，本身就有诱导的嫌疑，是诱导意向的佐证。

所以，美国PD-1生命周期＞中国PD-1生命周期。

（五）即使在中国内地市场，也有医保支付的适应症区别

例如，已经中国开展的鳞状非小细胞肺癌一线治疗3期临床试验设计方案，只有‘‘百济神州’’和‘‘君实生物’’采用了白蛋白紫杉醇。而其他药企包括恒瑞医药、康方生物/正大天晴、基石药业/辉瑞则采用了紫杉醇。

至于为何白蛋白紫杉醇优于紫杉醇，从网络上找了一张图来说明一下。白蛋白紫杉醇滴注时间更短，不需要预防处理防止过敏。

PD-1联合紫杉醇，由于使用难度更高，可能会遭遇肿瘤科护士的集体抵制。

对于PD-1出海悲观预期太多，反而可能会错过了中国生物医药公司的成长之路。

#健康一夏#