真知灼见，前沿论道肝转移转化——国创ADC临床科学转化论坛（四）

肝脏是乳腺癌最为常见的转移部位，肝转移乳腺癌患者预后较差已成为领域内的共识。2021年6月29日，国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）基于国创ADC维迪西妥单抗在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的HER2阳性肝转移晚期乳腺癌患者中的突出疗效，将其认定为突破性疗法，这是肝转移乳腺癌患者的福音与未来治疗希望。在本场会议中，我们将围绕“创研探索与发现之肝转移转化”这一主题进行讨论，以期为读者带来耳目一新的前沿观点。

【张剑教授分享观点：分子分型下的乳腺癌肝转移概述】

张 剑 教授

复旦大学附属肿瘤医院

乳腺癌最常见的转移部位为肝、肺、骨、脑，其中骨转移在激素受体（HR）阳性患者中多见，脑转移则是HER2阳性与三阴性乳腺癌的重要转移部位，但总体而言，经血行转移的肝转移最为常见。

一项共纳入SEER数据库311573例与复旦大学附属肿瘤中心数据库1728例乳腺癌肝转移患者的回顾性研究，便通过Cox回归模型探讨了乳腺癌肝转移患者的独立预后因素。结果证明，HER2阳性与HR+/HER2阴性（含HER2低表达）晚期乳腺癌患者确是肝转移的最主要人群。其中SEER数据库提示，HR+/HER2阴性（含HER2低表达）肝转移患者的生存明显劣于HER2阳性晚期乳腺癌患者，但优于三阴性乳腺癌，此结果与复旦大学附属肿瘤中心数据库统计结果类似。依据不同分子分型，复旦肿瘤数据库HR+/HER2阴性、HR+/HER2阳性、HR-/HER2阳性、三阴性乳腺癌的HR分别为1.00、0.74、0.81和2.17，造成该结果的原因为，抗HER2治疗显著改善了HER2阳性乳腺癌患者的生存，而虽然HR+患者整体治疗现状较好，但HER2低表达仍为现有治疗手段难以完全覆盖的乳腺癌类型，且拥有庞大发病人群。

另外，依据从确诊乳腺癌到肝转移的时间顺序对生存率进行相关分层后，可以看出，确诊时即发生肝转移的乳腺癌患者预后更佳，这是由于，后续肝转移的患者已在前期针对乳腺癌的治疗中发生耐药。

在HER2阳性肝转移晚期乳腺癌人群中，维迪西妥单抗相比拉帕替尼联合卡培他滨显示出了较高的ORR（63.2%对39.5%），中位PFS达1年以上（12.5个月对5.6个月）。基于此，CDE将其认定为针对HER2阳性存在肝转移晚期乳腺癌患者的突破性疗法。另外，针对HER2低表达（IHC 2+/ISH阴性或IHC 1+）晚期乳腺癌患者，维迪西妥单抗在其Ⅱ期临床研究中同样表现亮眼，其ORR为39.6%，DCR高达89.6%。我们也期待后续研究能够为HER2阳性肝转移乳腺癌患者与HER2低表达患者带来更多福音，从而改善我国整体乳腺癌的治疗现状。

【热点问题一：肝转移是否是晚期乳腺癌重要的不良预后指标？】

若与其他转移部位相比，肝转移显而易见是晚期乳腺癌的重要不良预后指标；如果在不同分子分型中比较，由于有效干预措施存在差异，不同亚型肝转移乳腺癌患者的预后也就所有不同。综上，肝转移确是晚期乳腺癌重要的不良预后指标。

专家观点集萃

刘 慧 教授

河南省人民医院

河南省人民医院刘慧教授：虽然肝转移在不同分子分型乳腺癌中的发生风险不同，但肝转移的发生势必会导致患者的不良预后。

孙 刚 教授

新疆医科大学

附属肿瘤医院

新疆医科大学附属肿瘤医院孙刚教授：个人同意肝转移为晚期乳腺癌的重要不良预后指标。基于靶向治疗进展，肝转移在不同分型乳腺癌中的发生率可能有较大差异，对于肝转移发生率较低的乳腺癌亚型，其对患者的整体生存影响可能较小。

【热点问题二：维迪西妥单抗肝转移突破性疗法是否能够转化临床获益？】

维迪西妥单抗在HER2阳性肝转移晚期乳腺癌人群中的ORR高达63.2%，中位PFS为12.5个月，患者获益显著，甚至超过了HER2阳性患者的整体获益，因此得到了CDE的突破性疗法认定。但当纳入HER2低表达人群或扩大样本量后，维迪西妥单抗是否能够重复优异表现，仍需等待高级别循证医学验证。

专家观点集萃

杨福俊 教授

山东大学附属

威海市立医院

山东大学附属威海市立医院杨福俊教授：结合现有证据，维迪西妥单抗在HER2阳性或HER2低表达肝转移患者的应用更有可能转化为临床获益。

曾晓华 教授

重庆大学

附属肿瘤医院

重庆大学附属肿瘤医院曾晓华教授：需要扩大样本量进一步验证维迪西妥单抗对肝转移乳腺癌患者的疗效，同时也期望未来探讨维迪西妥单抗是否能在肝转移以外的其他部位转移乳腺癌患者中发挥类似作用。

刘 健 教授

福建省肿瘤医院

福建省肿瘤医院刘健教授：获得突破性疗法认定已体现了CDE对维迪西妥单抗疗效数据的高度肯定，至于未来是否能够转化为临床获益，仍需在Ⅲ期研究中进一步证明。

【热点问题三：肝转移晚期乳腺癌是否有机会无瘤生存？】

专家对该问题答案存在争议。从某种角度上来看，肝转移晚期乳腺癌患者的确有机会无瘤生存，这体现在：1、既往全身治疗能够为部分患者带来肿瘤CR；2、部分寡转移的肝转移乳腺癌患者，在全身治疗基础上加用局部治疗可获得无瘤生存；3、日益丰富的治疗选择将为患者带来更多可能。但从另一方面来看，HER2高表达且相对寡转移的肝转移乳腺癌患者更有可能获得CR，因此部分专家认为，基于乳腺癌分子分型的探讨更为有意义。

专家观点集萃

刘 慧 教授

河南省人民医院

河南省人民医院刘慧教授：第一，既往全身治疗能让部分肝转移乳腺癌患者达到CR；第二，对于部分寡转移的肝转移乳腺癌患者，可在全身治疗的基础上加用局部治疗，患者能够获得无瘤生存；第三，随着药物治疗的进展，未来日益丰富的治疗选择将为患者带来更多生机。

杨福俊 教授

山东大学附属

威海市立医院

山东大学附属威海市立医院杨福俊教授：至少达到CR的患者才能被称为无瘤生存，但现有数据表明，HER2高表达且相对寡转移的肝转移乳腺癌患者更有可能获得CR，而能够达到稳定无瘤生存的患者相对更少，因此我倾向于在分子分型的基础上探讨无瘤生存的可能性。

廖 宁 教授

广东省人民医院

感谢广东省人民医院廖宁教授在该环节中的倾情主持。

编辑整理丨中国医学论坛报 可颂