「ESMO 大咖点评」局晚期头颈部鳞癌研究进展

又 是 一 年 清 明 时

清明

2021年9月16至21日，全球最大最具影响力肿瘤盛会之一-2021年欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 大会圆满结束。此次盛会上，来自全球数千名专家学者齐聚云端，共同分享和交流了肿瘤领域最前沿研究进展。为第一时间分享会上关于局部晚期头颈部鳞癌治疗的最新研究，特邀请多位知名头颈肿瘤疾病领域专家，详细解读ESMO会议上发布的最新研究进展，以飨读者。

860MO：一项术前使用度伐利尤单抗 ± Tremelimumab新辅助治疗可切除头颈部鳞癌 (HNSCC) 的临床研究

宋明教授：近年来，头颈部鳞癌术前新辅助治疗成为非常热门的研究方向，采用什么治疗方案用于术前新辅助，一直是专家和医生讨论的焦点。本次 ESMO 大会上发布了一项可切除头颈部鳞癌（HNSCC）术前使用度伐利尤单抗± Tremelimumab 新辅助治疗的研究结果。研究共入组45例可切除且未经治疗的II-IV期 HNSCC患者，在随机接受单一剂量度伐利尤单抗 (D) 或度伐利尤单抗联合Tremelimumab (D+T) 治疗后，接受手术治疗，此后根据研究者的选择进行适当治疗，最后采用度伐利尤单抗辅助治疗。研究主要终点为局部复发率，次要终点包括病理缓解率、无复发生存 (DFS)、总生存期 (OS) 及安全性。

图1. 研究设计

患者基线特征中，HPV阴性患者占44.4%，肿瘤最主要集中在口咽 (51.1%)、下咽 (20.0%) 及口腔(17.8%)，II期患者占46.6%，IVA期占31.1%。

结果显示，D+T联合组 与 D单药组客观缓解率 (ORR) 相近，分别为29.1% 和33.3%。HPV阳性患者ORR有增加趋势，ORR 为38% (HPV阴性: 25%)。肿瘤退缩方面，总人群中，达到50%以上退缩患者为17.8% (D: 19.0%, D+T: 16.7%)，10%-49%退缩患者占75.6% (D: 81.0%, D+T: 70.8%)。临床降期分析中，31.1%患者成功降期，D+T组降期患者高于D单药组 (D+T: 37.5%，D: 23.8%)。在无局部复发生存率 (LRFS) 方面，相比D+T， D组LRFS 更高。在DFS率和OS方面两组无显著差别。

图2. 疗效结果

手术相关结果中，D组 R1切除患者较多，13.3%患者无法完成R0切除，D+T组仅有4.4%。新辅助治疗到手术时间，大多数患者 (71.1%)在2-3个星期内完成。术后并发症最主要是术后“瘘”和瘘管形成 (4.4%; 2/45)。

安全性方面，总人群中，免疫相关不良事件 (irAEs) 整体是可耐受的。常见irAEs包括甲状腺功能减退和瘙痒/皮疹，总体irAEs发生率是1-2级。

基于以上结果，术前使用度伐利尤单抗± Tremelimumab 新辅助治疗是安全可行的。单次D±T未出现手术延迟。影像缓解率单药组是33.3%，双药组是29.1%，无明显差别。而在双药组临床降期率高于单药组。后续研究者通过流氏细胞技术探索免疫疗效相关因素，且进一步随访来确定具体获益人群。

作为外科医生，首先双免治疗在安全性方面存在一些不可预见性，令人担忧。其次有效性方面，双免作为新辅助治疗并没有突出的疗效，本次发布的D±T新辅助治疗，肿瘤退缩率和ORR都不高，通过治疗将不可切除转变为可切除，难度较大。因此，提高客观缓解率，减少肿瘤负荷，一定程度的缩小肿瘤，才能更有利于外科医生手术时的操作，确保安全切缘。此外使用药物进行新辅助治疗，在临床上实际应用对于外科医生也是一个很大的挑战。

韩亚骞教授:目前局晚期头颈部鳞癌新辅助免疫治疗的研究愈来愈多，在术前单纯地使用单免/双免的新辅助，没有联合化疗或是更多的药物，可以更好地分析免疫新辅助的获益人群和可能带来生存获益。从研究中发现，增加使用的周期数可以增加病理缓解率，860MO的研究中相对单用PD-L1来说，CTLA-4的加入并没有带来更明显的获益。新辅助免疫使用的最佳周期，相对传统的化疗，新辅助免疫能否给患者带来更大的获益，需要更多的研究和结果。

LBA 35: 在局晚期头颈部鳞癌中对比 Avelumab-西妥昔单抗-放疗和标准治疗方案：GORTEC-REACH III期随机临床研究

韩亚骞教授：近几年，开展了多项局部晚期头颈部鳞癌 (LA- HNSCC) 免疫联合放疗研究，其中REACH研究是大家非常期待的研究之一。本次ESMO 大会上也公布了这项研究结果。这是一项在局部晚期头颈部鳞癌中对比Avelumab-西妥昔单抗-放疗和标准治疗方案疗效的随机III期临床研究。共纳入707例既往未接受治疗的LA- HNSCC 患者，研究分为两个部分，一部分为耐受大剂量顺铂，称为顺铂fit 队列，接受放疗+顺铂或Avelumab-西妥昔单抗-放疗联合治疗，另一部分为不能耐受顺铂队列，称为顺铂unfit 队列，接受放疗+西妥昔单抗或Avelumab-西妥昔单抗-放疗联合治疗。此后Avelumab-西妥昔单抗-放疗联合组治疗后再接受Avelumab 12个月的维持治疗。研究主要终点为无进展生存期 (PFS)。

图3. GORTEC-REACH 研究设计

首先顺铂unfit队列，共纳入277例患者，275例患者进入分析。试验组 (Avelumab-西妥昔单抗-放疗) 140例，西妥昔单抗-放疗组135例。两组患者基线特征基本平衡。口咽癌患者占61%，其中35%患者为P16阳性。IVA期患者占56%，IVB期占20%。安全性方面，3级以上不良事件 (AE) 主要为皮炎，黏膜炎，吞咽困难，两组均占80% (P=0.91)。其中Avelumab-西妥昔单抗-放疗联合组10例患者出现5级AE，而西妥昔单抗-放疗组有3例患者出现5级AE。主要终点中， Avelumab-西妥昔单抗-放疗联合组相比西妥昔单抗-放疗PFS有延长趋势，24个月PFS率分别为44%和31%。联合Avelumab治疗后远处转移累计发生率降低 (5.4% vs. 14.3%，P=0.007)。局部-区域进展累计发生率、既往未发生进展累计发生率及总生存率方面两组无显著性差异。

图4. 主要终点PFS（顺铂unfit队列）

顺铂fit队列，430例患者纳入研究，基于317例患者的89个事件，进行了计划的中期分析。1年PFS率分别为：顺铂-放疗组73%；Avelumab-西妥昔单抗-放疗联合组 64%， HR达到1.27 (95% CI 0.83-1.93) ，已跨过无效性边界。

基于以上结果，在顺铂unfit 队列中Avelumab-西妥昔单抗-放疗联合，在无疾病进展生存，局部-区域控制，远处转移均看到了获益趋势，此外在合并症较多的老年患者中，三联组合方案看到了非显著性的死亡事件增加，其中没有Avelumab直接的毒性事件。在顺铂fit 队列中，中期分析显示疗效边界已跨越，接受标准治疗顺铂+放疗获益更多。

对于REACH研究很多专家都非常期待，但这个研究结果说明，同步放化疗 (顺铂+放疗)地位还是不可撼动的。在顺铂fit组，显示同步顺铂+放疗PFS可能更获益。在在顺铂unfit队列中，PFS的研究终点也没达到，相对放疗联合西妥昔单抗，放疗联合西妥昔单抗再加上PD-L1单抗，虽然在无疾病进展生存，局部-区域控制，远处转移均看到了获益趋势，但总生存并未提高，而且药物的联合增加了毒性。在PembroRad的研究中使用放疗同步帕博利珠单抗对比放疗同步西妥昔单抗，局控率，PFS和OS非常接近，黏膜炎和皮肤的毒性明显降低。这样看来对顺铂不耐受的人群，从疗效一致，毒性更低的选择上来说可能放疗同步免疫检查点抑制剂可能会更有优势。目前放疗联合免疫还有很多值得研究的方向，未来或许可先进行一个免疫治疗先导期，从中筛选出免疫治疗获益的人群，再进行放疗联合免疫治疗，可能会进一步提高生存。

孙艳教授: 从REACH研究设计来看，是希望尝试一种去化疗方案。放疗联合高剂量的顺铂，确实带来很多不良反应，尤其像耳毒性、肾毒性，治疗期间的消化道反应等，都使得很多患者望而却步，所以希望有一种比较低毒的联合治疗方案来替代顺铂。它分两块，一部分是适合顺铂的，一部分是不适合顺铂的，对不适合顺铂的来讲，这次结果中没有看到能够有替代的可能性，因此对于这部分患者，未来指南推荐仍然是以同步放化疗 (大剂量的顺铂) 为主。对不适合顺铂的患者，CSCO指南中，二级专家推荐就是放疗联合西妥昔单抗，在这个研究里可看到一些不错的结果，对这部分患者，如果联合抗PD-L1免疫治疗，患者远处转移发生率可以降低。因此未来的研究重点或许是，如果不能接受顺铂的，可以利用免疫联合治疗来降低远处转移率，从而提高OS。

869P: 纳武利尤单抗 (NIVO) 和伊匹单抗 (IPI) 联合放疗 (RT) 治疗局部晚期头颈鳞癌 (LA-HNSCC)患者：一项初步研究结果更新

孙艳教授：在本次ESMO 会议报道了另一项双免联合放疗治疗局部晚期头颈部鳞癌 (LA-HNSCC) 临床研究初步研究结果。这是一项纳武利尤单抗 (NIVO) + 伊匹木单抗 (IPI) 联合放疗 (RT) 治疗局部晚期头颈鳞癌 (LA-HNSCC) 临床研究。纳入24例新诊断且未接受治疗的III-IVB 期SCCHN患者。研究先用伊匹单抗再用纳武利尤进行导入，然后在同步过程中使用NIVO+IPI双免联合放疗治疗，然后进行巩固免疫治疗 (NIVO+IPI)。其中NIVO剂量为3mg/kg，Q2W，给药17次; IPI剂量为1 mg/kg，Q6W，给药6次。研究主要终点为安全性，次要终点包括1年无疾病进展 (PFS) 率、缓解率和总生存期 (OS)。

研究结果显示，同步免疫放疗期间未观察到4/5级不良事件 (AE) 及免疫相关AE，整体安全性可接受。但有67%患者发生了≥1次3级的照射野毒性。5例患者原发肿瘤部位出现软组织溃疡，2例患者在既往拔牙部位出现放射性骨坏死，2例患者出现持续性黏膜炎症，但未伴溃疡，免疫放疗期间，8/24例患者因毒性需要放置PEG管。

疗效方面，1年和2年OS率均为95.8%，1年和2年PFS率分别为91.3%和86.5%。总体来说，放疗联合PD-1+CTLA-4双免疫治疗高危局部晚期HNSCC获得了出色的局部控制率，1 年PFS率为91.3%；同步免疫-放疗期间未观察到4-5级毒性事件，但出现了较高比例的照射野溃疡/坏死事件；未来对于该组合的进一步探索研究需要对延迟发生的毒性事件进行密切监测和干预。

图5. 总生存期和无进展生存期

对于纳武利尤单抗 (NIVO) + 伊匹木单抗 (IPI) 联合放疗 (RT) 治疗局部晚期头颈鳞癌 (LA-HNSCC) 的临床研究，孙艳教授谈道，放疗联合单免或双免，尽管看到联合双免带来获益，但也不能忽视治疗中毒性的明显增加。对将来如何选择联合方案，需要通过分层，如上述研究中大多数患者为口咽癌，这部分人群显然接受免疫治疗获益更大，因此筛选适合免疫治疗人群尤为关键。

866P: 在含顺铂同步放化疗的基础上联合奥拉帕利治疗高危局晚期头颈部鳞癌的I期研究

一项同步放化疗基础上联合PARP抑制剂奥拉帕利治疗局部晚期头颈鳞癌 (LA-HNSCC) 的临床研究获得了很多关注。这是一项在含顺铂同步放化疗 (C-CRT) 的基础上联合奥拉帕利治疗高危局晚期头颈部鳞癌的I期研究。本次研究主要进行剂量爬坡试验，从而确定奥拉帕利联合C-CRT 的推荐剂量和给药方案。首先50mg奥拉帕利使用3天、使用4天，然后使用5天进行不同剂量的爬坡。研究主要终点为13周内(7周C-CRT，6周随访) 的剂量限制性毒性 (DLT) 发生率，次要终点为使用RECIST标准评估的最佳总体应答 (BOR)、至进展时间 (TTP)、无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)。

结果显示，14例患者可进行DLT评估。其中13例患者出现3级不良事件 (AE)，6例患者出现4级AE，1例患者出现5级AE，以上事件均与至少一种试验治疗药物相关。

疗效结果中，在肿瘤可评估的12例患者中，42%患者达到完全缓解 (CR)，部分缓解 (PR) 患者达到42%，12例患中10例患者达到大的PR以上的结果，1例患者是SD，1例患者是PD。此外至进展中位时间无法估计 (95% CI 23.8个月-无法估计)；12个月PFS率为86%；24个月PFS率为78%。3例患者在随访期间死亡，24个月OS率为76%。

图6. 肿瘤应答

对于同步放化疗基础上联合PARP抑制剂奥拉帕利治疗局部晚期头颈鳞癌 (LA-HNSCC) 的临床研究的结果，孙艳教授认为，可以看到含顺铂同步放化疗的基础上联合奥拉帕利治疗疗效具有较好的抗肿瘤活性，但是联合治疗方案会导致一个非常高的毒性，所以在未来临床实验设计里，一定要注意这些药物联合在一起，可能会出现可以想象到的毒性，所以需要在剂量进行调整，或者方案上的修正。

专家简历

宋明 教授

中山大学肿瘤防治中心

主任医师、博士生导师

中山大学肿瘤防治中心头颈科副主任

广东省抗癌协会头颈肿瘤专业委员会主任委员

中国医药教育协会头颈肿瘤专业委员会副主任委员

广东省抗癌协会甲状腺癌专业委员会常委

广东省医学会颌面头颈外科学会常委

中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会委员

中国临床肿瘤学会头颈肿瘤专家委员会委员

韩亚骞 教授

湖南省肿瘤医院

主任医师

湖南省肿瘤医院头颈放疗二科科主任

湖南省抗癌协会理事

湖南省抗癌协会鼻咽癌专委会主任委员

中华医学会放射肿瘤学鼻咽癌学组委员

中华医学会放射肿瘤学头颈肿瘤学组委员

CSCO头颈肿瘤专家委员会委员

CSCO鼻咽癌专家委员会委员

中国抗癌协会鼻咽癌专委会委员

中国医师协会头颈肿瘤专委会委员

孙艳 教授

北京大学肿瘤医院

医学博士、主任医师

北京大学肿瘤医院头颈肿瘤放疗专业负责人、研究生导师

中国临床肿瘤学会头颈肿瘤专家委员会常务委员

中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会委员

中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员

中国医师协会肿瘤医师分会头颈专业委员会委员

北京抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员

北京医学会放射肿瘤治疗学分会头颈专业学组副组长

北京大学医学伦理委员会委员

北京市医疗事故鉴定委员会委员

参考文献

1. M.H. Hong, et al. 2021 ESMO. 860 MO.

2. J. Bourhis, et al. 2021 ESMO. LBA 35.

3. J.M. Johnson, et al. 2021 ESMO. 869P.

4. M. Forster, et al. 2021 ESMO. 866P.