一呼百应｜守待云开：替雷利珠单抗一线治疗晚期舌癌2周期达PR

【导读】头颈部肿瘤是目前世界上第6位最常见的恶性肿瘤类型，其中90%以上为鳞癌（HNSCC）。头颈部肿瘤包括颈部肿瘤、耳鼻喉科肿瘤以及口腔颌面部肿瘤三大部分，其中口腔颌面部肿瘤常见的为各种口腔癌 ，如舌癌。约75%的头颈部肿瘤患者首次就诊时已处于晚期，失去手术机会，治疗以放化疗为主。但仍有超过一半的患者放化疗后会发生复发或远处转移。免疫治疗无疑为头颈肿瘤的治疗提供了强有力的支撑，现已作为复发转移头颈部肿瘤的一线推荐。替雷利珠单抗（百泽安）是百济神州公司自主研发的创新程序性死亡受体-1（PD-1）抑制剂， 目前基于替雷利珠单抗的相关研究正如火如荼的开展，随着RATIONALE 302研究和RATIONALE 309研究等相关的研究结果问世，我们有理由相信替雷利珠单抗在头颈部鳞癌的治疗中也会崭露头角。

本文分享一例不可手术切除的晚期舌癌病例，经替雷利珠单抗免疫治疗联合TN方案化疗2周期后达PR，继续行替雷利珠单抗联合TN方案化疗3周期后，肿瘤原发灶及肝部转移病灶均明显缩小，疗效评估持续SD，且总体安全性和耐受性良好，体现了替雷利珠单抗用于晚期舌癌的良好疗效和可靠的安全性。

病例提供：吉林市肿瘤医院 张广枚副主任医师

张广枚

吉林市肿瘤医院肿瘤内三科副主任 吉林市肿瘤科医疗质量控制中心秘书

吉林市抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员

吉林市抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员

吉林市医学会肿瘤分会秘书

吉林省第四届抗癌协会乳腺癌专业青委会委员

吉林省生命关怀协会肿瘤舒缓治疗委员会化疗相关并发症学组委员

吉林省健康管理学会乳腺疾病专业委员会暨围手术期医联盟委员

吉林省研究型医院学会泌尿生殖系统肿瘤专业委员会委员

吉林省研究型医院学会女子肿瘤专业委员会委员

吉林市抗癌协会肺癌专业委员会委员

病例回顾

一般资料：患者男性，63岁。

主诉：舌根疼痛伴进食困难1月余，确诊舌根鳞癌1周。

现病史：患者于2021年4月无明显诱因出现舌根部疼痛，以进食时为著，疼痛逐渐加重，左颌下出现肿胀，无进食呛咳，无发热，无咳嗽、咳痰，无声音嘶哑，无恶心、呕吐，无进食哽咽感。2021年5月14日于吉林大学第一医院行耳鼻喉镜示左侧咽侧壁及左侧舌根见白色不平肿物隆起，会厌无红肿，抬举良好，双侧声带表面光滑，运动良好，双侧披裂运动良好，梨状窝清洁，病理示（左侧舌根）鳞状细胞癌。2021年5月24日于吉林市中心医院行颈部淋巴结超声示左侧颈部（I区B、IV区及锁骨上窝）见低回声结节，皮髓质界限不清晰，回声减低，大者4.62×2.18cm（位于IB区）、1.14×0.53cm（位于锁骨上窝）。腹部超声示肝脏大小、形态正常，轮廓光滑整齐，肝实质回声分布前均匀，肝内见点状高回声，肝右叶见低回声结节，大者2.8×2.7cm，肝内血管网络显示较清，胆囊大小未见异常，胆囊壁见点状强回声，后伴“彗星尾”征。考虑肝癌可能性大。2021年6月1日肝脏增强核磁示肝脏形态可，实质内可见多发类圆形稍长T1稍长T2信号影，最大径约为2.9×3.3cm，呈环形不均匀强化改变；肝左叶见类圆形无强化信号。2021年6月5日为进一步诊治来我院住院。

既往史：腰椎间盘突出病史多年，胃溃疡病史2月余。

个人史及家族史：吸烟史40余年，每日1包，目前已戒烟3个月。无手术外伤史，无输血史，无嗜酒史，否认肝炎、结核病史，否认家族性肿瘤及遗传病史。

入院查体：左侧颌下可触及直径约5cm质硬固定肿大淋巴结，边缘不清，触痛阳性，张口困难。

肝脏增强核磁（2021-06-01）：肝脏形态可，实质内可见多发类圆形稍长T1稍长T2信号影，最大径约为2.9×3.3cm，呈环形不均匀强化改变；肝左叶见类圆形无强化信号。肝内外胆管未见扩张（图1）。

图1 2021-06-01：肝脏增强核磁：肝脏形态可，实质内可见多发类圆形稍长T1稍长T2信号影，最大径约为2.9×3.3cm，呈环形不均匀强化改变。

胃镜检查（2021-06-10）：胃溃疡，病理为变性、坏死及炎性渗出物，其内见少量分化成熟的腺上皮。

诊断：（左侧）舌根鳞癌 pIV期；左颈部淋巴结转移；肝转移；腹腔淋巴结转移；胃溃疡。

治疗经过

一线治疗：免疫+化疗

治疗方案：2021-06-04：替雷利珠单抗联合TN方案化疗5周期，替雷利珠单抗200mg d1 ivgtt，紫杉醇 270mg d1 ivgtt，奈达铂 40mg d2-4 ivgtt。

疗效评估：

1周期后疗效评估：患者疼痛明显改善，可正常张口进食，左侧舌根部异物感，无张口困难，无吞咽困难，无发热。

2周期后疗效评估：部分缓解（PR），复查肝脏CT（2021.7.19）示肝右叶见低回声结节，结节较前明显缩小，大小约1.6cm（直径 2.8cm→1.6cm，图2）

图2 2021-7-19肝脏CT：肝右叶见低回声结节，结节较前明显缩小，大小约1.6cm。

4周期后疗效评估：病变稳定（SD），复查肝脏CT（2021.8.30）示肝右叶见低回声结节，结节较前明显缩小，大小约0.5cm（最大直径 1.6cm→0.5cm，图3），复查颈部CT（2021.8.30）示左侧舌根表面毛糙，略隆起，相邻左侧口咽侧壁增厚，外侧上颈部胸锁乳突肌内侧见结节状软组织密度影结节较前明显所辖，大小约0.9×0.7cm（最大截面1.0x1.1cm→ 0.9×0.7cm 图4）

图3 2021-8-30肝脏CT：肝脏形态、大小正常，肝S2见类圆形低密度影， 较前明显缩小，大小约0.5cm。

图4 2021-8-30左侧舌根表面毛糙，略隆起，相邻左侧口咽侧壁增厚，外侧上颈部胸锁乳突肌内侧见结节状软组织密度影结节较前明显缩小，大小约0.9×0.7cm。

安全性评价：替雷利珠单抗免疫治疗联合TN方案化疗5周期，无明显胃肠道反应及骨髓抑制。替雷利珠单抗免疫治疗总体安全性和耐受性良好。

病例小结

这是一例不可切除的晚期舌鳞癌病例，鉴于替雷利珠单抗联合化疗治疗晚期鳞癌良好的疗效及安全性，赶超单纯化疗的高缓解率，显著降低了进展风险及明显延长了中位无进展生存期（mPFS），本病例选择给予替雷利珠单抗免疫治疗联合紫杉醇+奈达铂方案化疗，仅2个周期后肿瘤病灶明显缩小，疗效评价达到PR，继续治疗3个周期后病灶持续缓解，维持治疗阶段病灶稳定，且总体安全性和耐受性良好，为延长患者的OS奠定了坚实的基础。

病例点评：吉林市肿瘤医院 许鸿雁教授

许鸿雁 教授

吉林市肿瘤医院肿瘤内三科主任

硕士研究生，主任医师

吉林省乳腺内科医学重点专科学科带头人

吉林市肿瘤疾病质量控制中心主任

吉林市肿瘤学科带头人

吉林市医学会肿瘤专业分会主任委员

吉林省医师协会乳腺疾病专业委员会副主任委员

中国医药教育协会乳腺专业委员会委员

吉林市肿瘤防办主任

中国肿瘤临床协作中心会员

吉林省健康管理学会乳腺疾病专业委员会副主任委员

专家点评

70%～80%头颈肿瘤患者确诊时已是晚期，即使经过传统综合治疗方案后仍较易复发，复发或转移性头颈肿瘤5年生存率仅为3.6%[1]。随着人们逐渐深入对肿瘤免疫逃逸及相关免疫抑制分子的研究, 免疫治疗已经成为当下肿瘤治疗领域最具有前景的发展方向之一。

近年来，免疫检查点抑制剂在晚期头颈部鳞癌的治疗中得到了迅速的发展，并得到了国际、国内多项指南推荐。2020CSCO指南推荐远处转移头颈部鳞癌（非鼻咽癌）的一线治疗为帕博利珠单抗+顺铂/卡铂+5-FU，二线或挽救治疗为纳武利尤单抗和帕博利珠单抗；头颈部鳞癌（鼻咽癌）的一线治疗为卡瑞利珠单抗+吉西他滨+顺铂，二线或挽救治疗为特瑞普利单抗。基于此，我们相信百济神州公司自主研发的创新PD-1抑制剂替雷利珠单抗将大有可为。

替雷利珠单抗是针对PD-1的一种高亲和力和高特异性的人源化IgG4单克隆抗体，通过基因改造，修饰了抗体Fc段，避免了Fc段与FcγR+效应细胞的结合，最大限度地避免了抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）所导致的T细胞消耗，始终保持T细胞杀伤作用，显著增强了抗肿瘤活性[2-3]。

RATIONALE 309研究是一项评估替雷利珠单抗联合化疗，对比安慰剂联合化疗，用于治疗复发或转移性鼻咽癌患者的一线疗法的3期临床试验，其中期分析已达主要终点，结果显示，替雷利珠单抗联合化疗为鼻咽癌患者无进展生存期（PFS）带来具有统计意义的改善，且安全性结果与其已知风险相符，与化疗联用未出现新的安全性警示。RATIONALE 302研究是一项评估替雷利珠单抗对比化疗，用于既往经治的晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）的3期临床试验，结果显示，在全人群中，接受替雷利珠单抗治疗的ESCC中位总生存期（OS）达8.6个月（vs 化疗组6.3个月），显著降低死亡风险超过30%；疾病缓解率（ORR）达到化疗组的2倍（20.3%vs 9.8%），且持续缓解时间更久（中位DoR 7.1个月vs 4个月）。RATIONALE 302有望今年进入美国NCCN指南，替雷利珠单抗将有望成为首个被美国NCCN指南推荐的中国创新生物药。

从本病例中看到，替雷利珠单抗联合化疗治疗晚期及不可手术切除的晚期舌部鳞癌疗效确切，耐受性好。我们有理由相信，晚期头颈部鳞癌的治疗又有了一个全新的选择，替雷利珠单抗有望打开免疫治疗在头颈部鳞癌治疗领域的大门，将头颈部鳞癌带入免疫治疗时代。

参考文献

[1]Ho AS,et al. Head Neck. 2014, 36(1): 144-151.

[2] Lee A, Keam SJ. Drugs. 2020, 80:617-624.

[3] Dahan R, Cancer Cell. 2015, 28(3):285-295.