我们口中的身体排毒究竟在体内是一个什么样的反应？——细胞自噬

市面上多的是排毒类产品，但大部分其实都只是营销者的噱头。

我们体内的确有各种各样的“毒素”，但身体本身就有自我调控的机制来代谢这些“毒素”。而那些所谓的排毒概念，比如清宿便排肠毒、通过排汗排尿排毒、皮肤排毒、干细胞排毒等等，大多都没有足够的科学依据。

本文我们不diss这些排毒产品，重点来了解一下身体内真正的、最关键的排毒机制 – 细胞自噬，它与肥胖，与糖尿病又有什么关系，以及我们如何通过饮食增强细胞自噬。

那么细胞自噬的原理到底是怎样的呢，我们一起来探究下吧！

细胞自噬（Autophagy）是一种细胞内的分解代谢机制。在某些应激反应的情况下，溶酶体（Lysosome）把细胞内已变性、受损、老化或已失去功能的细胞，细胞器和蛋白质与核酸等生物大分子降解掉，来实现细胞保护和细胞器的作用，以免细胞受损害。

简单来说，细胞自噬可以让细胞重组，修复和再生，以达到细胞的再循环和再利用，这对人体抗衰老的意义非常重大。

因为体内已变性或受损的细胞不但对身体没贡献，而且还可能产生毒素，损害我们体内正常的细胞。所以细胞自噬不但可以抵制病原物的入侵，而且还可以维护细胞免受细胞内毒物的损害。反之，一旦细胞自噬的调控机制失调，过多或过少的细胞自噬都可能会造成细胞损害，甚至致使细胞死亡。

图源：搜狐

日本科学家大隅良典（Yoshinori Ohsumi）以[细胞自我吞噬] 的精巧研究成功获得了2016年诺贝尔生理学或医学奖。大隅良典首要是针对蛋白质在液泡中的降解过程展开了研究，结果发现液泡中的囊泡就是自噬体，这就解读了细胞的自噬机制。

首先，我们先来了解一下，如何增进细胞自噬？

有两种简单的方式。

第一，运动；

第二，使胰高血糖素水平上升、胰岛素水平下降。

没错，跑步健身也可以增进细胞自噬。而通过改善饮食结构，比如采取低碳水的饮食方式也被证明可以增强细胞自噬。因为低碳水饮食就是限制每日膳食中的碳水化合物的摄取量，也就意味着血糖不会飙升，胰岛素分泌也处于低的状态。当身体血糖水平较低时，胰高血糖素就会上升，由此就能激活细胞自噬。

低碳水饮食能够磷酸化激活腺苷酸激活蛋白激酶——AMPK，即一种对燃烧脂肪等能量代谢起着关键作用的激酶。AMPK就像身体的总开关，掌控着能量的储存与消耗。当它被激活的时候，肌细胞会开始充分利用葡萄糖以及燃脂供能从而促进减重。从而抑制与细胞自噬紧密相关的调节酶——雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路。在激活细胞自噬的通路调控中，抑制雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是细胞自噬的其中关键因素。当雷帕霉素靶蛋白（mTOR）被抑制时就会激发细胞自噬。

因此低碳水饮食还能通过腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK） 调控细胞自噬，继而提高胰岛素敏感性并且降低胰岛素抵抗，从而改善糖尿病。也就是说低碳水饮食可以通过激活腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）通路来抑制雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路来激发细胞自噬。

低碳水饮食通过AMPK通路与mTOR通路激发细胞自噬

有文献表明，靶向AMPK途径可以用来治疗2型糖尿病，因为激活AMPK通路能使细胞得以充分吸收利用葡萄糖，恢复正常胰岛素分泌，进而防止2型糖尿病的产生。此外，在碳水化合物限制的饮食情况下，天然AMPK活化剂还有诱导协同抗癌的作用。

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另外一个能够激活细胞自噬的办法就是断食。

我们都知道胰岛素和胰高血糖素有着相反的联系。当胰岛素上升，胰高血糖素就会下降；相反的，当胰岛素下降，胰高血糖素就会上升。每当我们进食时，血糖水平上升，胰岛素也自然地上升，胰高血糖素下降；而若断食，减少了碳水的来源血糖水平就会下降，胰岛素也随之下降，这时胰高血糖素就会上升。（而胰高血糖素上升就是刺激细胞自噬的关键因素）

有些人会问，那么节食或者少吃多餐的话可以激活细胞自噬吗？

答案是，不可以。节食并不能算是断食，因为只要进食，胰高血糖素下降就会抑制细胞自噬。所以要断食才能激发细胞自噬，节食或少吃都不行哦！

断食不但可以激发细胞自噬，也给我们身体带来许多其他好处。断食可以激活人体的应激反应，能刺激人体生长激素的分泌，促进细胞修复与更新来维持身体机能的良性循环，让身体就此出陈易新。

细胞自噬的失调也是造成糖尿病的其中原因之一。

细胞自噬是在代谢应激反应的条件下维持脂质稳态和胰岛素敏感性的关键调节途径。在不健康的饮食状态下，包括过度的食物摄取，和不正确的膳食结构与节律，都会让身体无法维持代谢稳态，从而引发胰岛素抵抗。而一些研究也恰恰证明了细胞自噬功能障碍与2型糖尿病发病率的增长有着密切的关系。

细胞自噬在胰岛β细胞的生成和细胞对胰岛素的反应中都发挥不同的功能。为了改善胰岛素敏感性，应在糖尿病治疗开发中考虑激活细胞自噬的观点。此研究发现，激发细胞自噬活性可以提高胰岛素敏感性，葡萄糖耐量和细胞功能。

图1：细胞自噬调节分子（Becn1）的介导激活细胞自噬机制（Soh et al., 2018）

图2：细胞自噬可以提高胰岛β细胞和胰岛素反应细胞的功能 （Soh et al., 2018）

在2011年一项关于细胞自噬在胰腺β细胞和糖尿病中的双刃效应的研究中，揭示了细胞自噬对于调节胰岛素分泌和胰岛素敏感性有着直接的影响。如上图1所示由于细胞自噬调节分子-Becn1的介导使细胞自噬的过活化，而图2则反映了细胞自噬对胰岛素反应细胞和胰岛β细胞在糖代谢的调节中起着不同的作用。

所以说，增强细胞自噬有利于改善胰岛细胞功能从而确保胰岛素的正常分泌，维持体内葡萄糖的稳态，且对于改善糖尿病也有很大的帮助。

反之，细胞自噬也会因为异常代谢过程而受影响。

综述文献显示，细胞自噬在内质网应激、线粒体功能障碍以及炎症反应的代谢过程中亦或是糖尿病的发展都有着非常重要的功效，接下来让我们来对这些代谢过程展开进一步的深入了解吧。

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糖尿病患者由于长期不健康的生活习惯以及基因遗传等因素的作用会导致胰岛素原的折叠效应毁坏，致使胰岛β细胞的内质网产生应激和细胞凋亡，从而加剧糖尿病的病况。

这是因为胰岛β细胞内质网高度发达，蛋白质合成与分泌旺盛，所以极易产生内质网应激。而细胞自噬可以通过解除蛋白质的错误折叠和已损坏的细胞器来辅助胰岛β细胞来适应这些应激。

适当的细胞自噬可以保护细胞免受伤害，但是缺乏或过度的细胞自噬却也可能会促使细胞凋亡。

由于糖尿病患者体内的机体抗氧化功能紊乱，而导致线粒体功能的障碍，造成氧化应激的介入而引起细胞严重受损。线粒体的氧化磷酸化期间生成的超氧化物等活性氧自由基（ROS）产生氧化应激反应，促成线粒体功能受损。

ROS水平的提升可以激发细胞自噬来减低ROS给细胞带来的损害。但是细胞自噬的作用可能促使ROS的积累，导致胰岛素抵抗。有研究表明，线粒体功能受损与ROS水平的增加是导致胰岛素抵抗机制的原因之一。

细胞自噬在糖尿病病理过程中扮演着非常重要的角色，适度的细胞自噬有利于ROS及损坏细胞器的排除。若血糖持续处于升高的状态下， ROS 聚集超越细胞自噬作用时则会导致线粒体过於肿胀，引起细胞自噬性凋亡。因此，把血糖水平控制在正常范围内可以避免不平衡的ROS生成，对于激活细胞自噬非常重要。

炎症是2型糖尿病病人当中其中的主要危险因素之一。

这是因为高血糖能激发胰岛细胞来激活炎症因子，引起炎症反应的发生。细胞自噬能够防御炎症小体的活化并且降低炎症反应，反而细胞自噬失调将会恶化机体炎症的状况。不过通过抑制mTOR 通路或激活AMPK 通路亦可激发细胞自噬来降解炎症反应。

总而言之，细胞自噬和内质网应激、线粒体功能失调以及炎症都有着相互的影响，在糖尿病的产生及发展过程中至关重要。

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肥胖与糖尿病到底有多深的关系呢？

糖尿病和肥胖都牵涉到胰岛素抵抗的问题。而细胞自噬功能障碍与肥胖和2型糖尿病有着密切的关系。肥胖问题的关键性质是肝细胞自噬的缺陷。细胞自噬功能失调牵涉到各种机制，包括高胰岛素血症，以及细胞自噬调节分子的下调。

亚硝基化谷胱甘肽还原酶GSNOR是预防肝脏脂肪变性和胰岛素抵抗的重要因素。在肥胖患者体内，GSNOR会被抑制，引起溶酶体亚硝化应激而损害细胞自噬通路，并导致胰岛素抵抗和促使糖尿病的发展。这也就是为什么说肥胖和糖尿病有着密切关系的原因。

肥胖与细胞自噬和糖尿病的关系

肥胖相关的亚硝化应激通过S-亚硝基化介导靶向溶酶体，导致溶酶体功能受损和抑制肝脏细胞自噬。

在肥胖症当中，GSNOR的功能障碍引起溶酶体亚硝化应激并抑制肝脏自噬，进而导致胰岛素抵抗。

此外，肥胖也能导致细胞脱亚硝基化能力下降，因此提高亚硝化应激，也会造成肥胖相关的代谢异常。其中一项就是肥胖能促进内质网蛋白的S-亚硝基化，造成内质网功能和葡萄糖稳态的干扰。这些肥胖引起的代谢机制紊乱都会导致胰岛素敏感性的下降。

肥胖抑制GSNOR介导的肝脏蛋白质的脱乙酰化机制，将使溶酶体酶的S-亚硝基化升高，从而导致肝细胞自噬缺陷和肝胰岛功能损坏（Qian et al., 2018）

肥胖抑制GSNOR导致肝细胞自噬功能障碍和胰岛素抵抗（Zhang, 2018）

小 结

低碳水饮食+间歇性断食的生活干预可以有效增进细胞自噬，改善胰岛素抵抗，进而能够帮助改善2型糖尿病的发展。

在大隅良典发现细胞自噬的关键机制之后，各方的研究局面也随之豁然开朗，相关方面的论文发表量也骤然上升。

图源：网易

细胞自噬在生理学和医学中的都有着举足轻重的作用，尤其是在针对2型糖尿病等慢性病的病理过程中起着非常重要的积极作用，且对人体抗衰老也有着很好的研究价值。

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参考文献：

1 Viollet B, Lantier L, Devin-Leclerc J, Hebrard S, Amouyal C, Mounier R, Foretz M, Andreelli F. (2009). Targeting the ampk pathway for the treatment of type 2 diabetes. Frontiers in Bioscience, Volume(14), 3380-3400. doi:10.2741/3460.

2 Lee, J. D., Choi, M. A., Ro, W. S., Tang, W. I., Cho, A. E., Ju, H. L., Baek, S., Chung, S. I., Kang, W. J., Yun, M., Park, J. H. (2016). Synergic chemoprevention with dietary carbohydrate restriction and supplementation of ampk-activating phytochemicals: the role of sirt1. European Journal of Cancer Prevention, 25(1), 54-64.

3. Yorimitsu, T., & Klionsky, D. J. (2005). Autophagy: molecular machinery for self-eating. Cell death and differentiation, 12, 1542-1552.

4. Singh, R., Kaushik, S., Wang, Y., Xiang, Y., Novak, I., Komatsu, M., Tanaka, K., Cuervo, A. M., Czaja, M. J. (2009). Autophagy regulates lipid metabolism. Nature, 458(6), 1131-1135.

5. Yang, L., Li, P., Fu, S., Calay, E. S., & Hotamisligil, G. S. (2010). Defective hepatic autophagy in obesity promotes ER stress and causes insulin resistance. Cell Metabolism, 11(6), 0-478.

6 Rocchi, A., & He, C. (2015). Emerging roles of autophagy in metabolism and metabolic disorders. 生物学前沿, 10(2), 154-164.

7 Soh, Y., Kenta, K., Nan, W., Xiaolei, S., Medha, P., Weiran, Z., Jose, C., Brian, T. L., Congcong, H. (2018). Autophagy differentially regulates insulin production and insulin sensitivity. Cell Reports, 23(11), 3286-3299.

8 Chen, Z. F., Li, Y. B., Han, J. Y., Wang, J., Yin, J. J., & Li, J. B., Tian, H. (2011). The double-edged effect of autophagy in pancreatic beta cells and diabetes. Autophagy, 7(1), 12-16.

9 Zhang, Q., Huang, X., Zhai, W., & Yang, D. (2015). Autophagy: an active participant in the development of diabetes. Tianjin Medical Journal.

10 Balasubramanyam, M., Singh, L. P., & Rangasamy, S. (2012). Molecular intricacies and the role of ER stress in diabetes. Experimental Diabetes Research, 2012, 1-2.

11 Houstis, N., Rosen, E. D., & Lander, E. S. (2006). Reactive oxygen species have a causal role in multiple forms of insulin resistance. Nature (London), 440(7086), 944-948.

12 Richardson, S. J., Willcox, A., Bone, A. J., Foulis, A. K., & Morgan, N. G. (2009). Islet-associated macrophages in type 2 diabetes. Diabetologia, 52(8), 1686-1688.

13 Wang, Y., Li, Y. B., Yin, J. J., Wang, Y., Zhu, L. B., Xie, G. Y., Pan, S. H. (2013). Autophagy regulates inflammation following oxidative injury in diabetes. Autophagy, 9(3):272-277.

14 Shono, Y., Hubbard-Lucey, V., Maurer, K., Dickinson, A. M., Holler, E., & Cadwell, K. H., et al. (2014). Atg16l1 prevents lethal t-cell alloreactivity mediated by dendritic cells. Biology of Blood and Marrow Transplantation, 20(2), S23-S24.

15 Choi, A. J. S., & Ryter, S. W. (2011). Autophagy in inflammatory diseases. International Journal of Cell Biology, 2011(4), 732798.

16 Salminen, A., Kaarniranta, K., & Kauppinen, A. (2012). Inflammaging: disturbed interplay between autophagy and inflammasomes. Aging, 4(3), 166-175.

17 Zhang K. “NO” to Autophagy: Fat Does the Trick for Diabetes. Diabetes. 2018:67 180-181. doi: 10.2337/dbi17-0048

18 Liu, H. Y., Han, J., Cao, S. Y., Hong, T., Zhuo, D., & Shi, J., Liu, Z., Cao, W. (2009). Hepatic autophagy is suppressed in the presence of insulin resistance and hyperinsulinemia: inhibition of foxo1-dependent expression of key autophagy genes by insulin*. Journal of Biological Chemistry, 284(45), 31484-92.

19 Yang, L., Li, P., Fu, S., Calay, E. S., & Hotamisligil, G. S. (2010). Defective hepatic autophagy in obesity promotes er stress and causes insulin resistance. Cell Metabolism, 11(6), 467-478.

20 Qian, Q., Zhang, Z., Orwig, A., Chen, S., Ding, W. X., Xu, Y., Kunz, R. C., Lind, N. R. L., Stamler, J. S., Yang, L. (2018). S-Nitrosoglutathione Reductase Dysfunction Contributes to Obesity-Associated Hepatic Insulin Resistance via Regulating Autophagy. Diabetes. 67(2) 193-207. doi:10.2337/db17-0223. PMID: 29074597.

21 Yang, L., Calay, E. S., Fan, J., Arduini, A., Kunz, R. C., & Gygi, S. P., Yalcin, A., Fu, S., Hotamisligil, G.S. (2015). S-nitrosylation links obesity-associated inflammation to endoplasmic reticulum dysfunction. Science. 349(6247), 500-506.

撰文：Yee Ling

编辑：Rocky

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