动脉粥样硬化性心脑血管疾病发病率、死亡率高，属于慢性炎症反应

导语：动脉粥样硬化性心脑血管疾病是世界范围内发病率高、死亡率高、消耗大量医疗资源的一类疾病。根据全球疾病负担研究及《中国心血管疾病概要》统计结果显示，心脑血管疾病仍是全球范围内致死的首要原因之一。动脉粥样硬化性心脑血管疾病，如脑卒中、冠心病等，是我国心脑血管疾病最常见的疾病类型。

一、动脉粥样硬化的发病机制是一个渐进的过程，世界范围内发病率较高

动脉粥样硬化是所有动脉粥样硬化性心脑血管疾病的病因和共同的病理生理学基础。动脉粥样硬化主要影响大中型动脉内膜，导致最内层动脉内膜的厚度不对称并最终损害血管管腔，由内皮细胞损伤和炎症细胞活化引发的一种慢性炎症反应。简而言之，动脉粥样硬化是一种以影响大中型动脉内膜为主的慢性全身性炎症性疾病。

已有研究表明，动脉肌壁间的胆固醇及富含载脂蛋白B的脂蛋白堆积及其长期的持续性炎症刺激是动脉粥样硬化形成的主要因素。从脂肪条纹形成开始发展到斑块破裂的每一步，先天免疫和适应性免疫都参与促动脉粥样硬化炎症反应过程中。

二、了解脂质代谢、修饰异常与炎症反应参与动脉粥样硬化形成相关机制

1、脂质代谢异常

胆固醇、甘油三酯和脂蛋白与动脉粥样硬化的发病机制有关。血清低密度脂蛋白和甘油三酯浓度升高是动脉粥样硬化病变形成的主要原因。脂质代谢和低密度脂蛋白修饰异常对于动脉粥样硬化的发生具有重要作用。脂质代谢可通过内源性和外源性两个途径进行。外源性途径始于肠道乳糜微粒的合成与分泌。

乳糜微粒含有载脂蛋白B-48、C-II和E。ApoC-II是脂肪酸向脂肪组织运输脂蛋白脂肪酶的重要辅助因子。在LPL激活后，由于三酰甘油的减少，乳糜微粒残体中相对富含胆固醇，并被ApoE吸收到肝脏中。将甘油三酯转移到脂肪组织后，部分极低密度脂蛋白残体代谢为低密度脂蛋白分子，低密度脂蛋白分子可运输胆固醇酯和少量甘油三酯。

低密度脂蛋白分子通过ApoB-100与糖蛋白结合并穿透血管内皮屏障，积聚在内皮下间隙的细胞外基质中。糖蛋白是维持低密度脂蛋白积聚的最重要的分子之一，低密度脂蛋白通过与内皮下糖蛋白的电荷相互作用或鞘磷脂酶作用使其在血管壁滞留，这一过程被认为是动脉粥样硬化发病机制的第一步。

2、脂质修饰

积聚在血管内皮下低密度脂蛋白的修饰作用（包括氧化、聚集糖基化等）是发生动脉粥样硬化的第二步。低密度脂蛋白的氧化引起血管内皮细胞产生单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和巨噬细胞集落刺激因子（M-CSFs）。氧化应激增加了低密度脂蛋白的氧化并加重了低密度脂蛋白对血管内皮的损害。

在低密度脂蛋白修饰的初始阶段，脂质成分与活性氧相互作用，产生多种类型的脂质氧化产物。脂质氧化产物（如溶血磷脂产物等）与ApoB相互作用，导致ApoB被氧化并通过破坏肽键而导致氨基酸侧链的变化。在ApoB氧化后，氧化型低密度脂蛋白（Ox-低密度脂蛋白）成为清道夫受体的配体。

SR-AI/II和SR-CD36是巨噬细胞表面SR的两个主要类型，SRAI/II识别Ox-低密度脂蛋白表面的氧化的ApoB，SRCD36识别Ox-低密度脂蛋白表面的氧化磷脂。Ox-低密度脂蛋白与受体相互作用后，巨噬细胞被激活并摄取Ox-低密度脂蛋白。Ox低密度脂蛋白还通过血凝素样Ox低密度脂蛋白受体-1（Lox-1）诱导发生促炎性状态。

低密度脂蛋白氧化修饰所导致的趋化反应刺激单核细胞与内皮细胞结合，并上调细胞间粘附分子-1（ICAM-1）和血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）的表达，进而增加内皮的粘附能力。单核细胞表达SR-AI/II、SR-BI、CD36、Lox-1和Toll样受体（TLR）等SR，并分化为巨噬细胞，进而导致脂质积聚。

Ox-低密度脂蛋白与CD36相互作用诱导Ox-低密度脂蛋白氧化增加并激活巨噬细胞。最近研究表明，Ox-低密度脂蛋白不仅参与巨噬细胞活化，而且还参与脂质的滞留效应。此外，巨噬细胞通过白细胞介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子α（TNFα）、活性氧和基质金属蛋白酶诱导炎症进展。

3、胆固醇晶体形成和NLRP3炎性小体激活

除上述脂质代谢异常和修饰以外，斑块中胆固醇晶体形成并被巨噬细胞吞噬并激活NLRP3炎性小体，炎性小体激活后引起的一系列炎性反应也可以促进动脉粥样硬化的进一步发展，导致炎症细胞因子IL-1β和IL-18的分泌，从而使炎症和动脉粥样硬化的进展持续下去。固有免疫信号通路可以激活炎症小体，包括Ox-低密度脂蛋白、中性粒细胞衍生的TLR-4和MYD88。

初级信号增加了pro-IL-1β和pro-IL-18的转录；次级信号由胆固醇晶体产生，该胆固醇晶体激活具有半胱天冬氨酸酶1的炎症小体，该酶将pro-IL-1β和pro-IL-18转化为分泌的、具有活性的细胞因子。最近的研究强调了线粒体DNA改变和TWIK2钾外排通道在脂质诱导炎症小体活化中的重要性。

4、高密度脂蛋白功能失调

已有一些研究表明，功能失调的高密度脂蛋白表现出与正常的高密度脂蛋白不同的活性，其原有的促进胆甾醇外排、抗炎作用和抗氧化作用受损或消失，并与炎症和动脉粥样硬化的发生、发展密切相关。通常来讲，功能失调的高密度脂蛋白是因ApoA-1的氧化损伤而产生。

在肾衰竭、急慢性炎症反应、糖尿病及冠心病等患者的体内均可检出功能失调的高密度脂蛋白。尽管高密度脂蛋白功能失调的原因及其可能带来的影响尚不完全明确，但基于现有研究结果，功能失调的高密度脂蛋白可能与机体正在发生的炎症反应相关。

高密度脂蛋白代谢分为3个阶段：首先，合成发生在肝脏和肠，起源于盘状或前β高密度脂蛋白。这种亚群在外周组织中启动RCT，由ApoA-1与ATP结合盒转运体A-1和卵磷脂胆固醇酰基转移酶结合介导，产生富含胆固醇酯的高密度脂蛋白。其次，高密度脂蛋白3是最早形成的，它能在不同的组织中持续捕获胆固醇。

同样，胆固醇酯转移蛋白将TAG转移到高密度脂蛋白，而PLTP介导磷脂和游离胆固醇的转移，增加颗粒的大小，产生高密度脂蛋白2。最后，高密度脂蛋白通过胆汁分泌或新脂蛋白形成的形式被肝细胞中的清道夫受体-B1被排除。

结语：目前，心脑血管疾病导致的死亡是我国城乡居民死亡的首要原因。已有报道指出，预计2010年至2040年，我国人口老龄化预计会使心脑血管疾病导致的死亡将增加200%。另外，环境污染也是当今社会的重大难题之一，最新研究结果显示，PM2.5与PM10大大增加了我国心脑血管疾病患者发生突发性死亡的几率。