《自然》子刊：T细胞，是你在“吃”我的脑子！科学家发现，CD8+T细胞会随衰老积累，损伤神经，导致认知和运动能力衰退丨科学大发现

年龄增长是一种不可逆的变化，每个人都要经历，也因此科研人员们对它的研究热情一直保持不变，如何在衰老后依旧拥有年轻的脑力、运动能力更是其中热点。

众所周知免疫细胞，尤其是巨噬细胞在神经的修剪和结构重塑中起到主要的作用[1]。然而，近期德国的科研人员们发现，细胞毒性T细胞在这个过程中也起着不可忽视的作用：它们增强神经轴突的退化，是年纪变大过程中认知和运动能力减弱的帮凶。研究论文发表在《自然·衰老》杂志上[2]。

研究团队主要关注了视神经。因为随着年龄的增长，中枢神经系统中的视神经有明显的损伤——相比于成年（12个月）的小鼠，老年（24个月）的小鼠视神经轴突周围有更多的保护神经的髓鞘结构的碎片，轴突数量降低，视网膜内层变薄，老年小鼠的运动能力和记忆力减弱。

科研人员们认为，在中枢中的神经炎症可能是调控这一切的原因之一。

他们发现在老龄化的大脑组织中有明显增加的CD8+T细胞，这种细胞在免疫系统的工作中主要起到细胞毒性杀伤作用，即向细胞内注入毒素，杀死被病毒或细菌感染的细胞；而相比之下，CD4+T细胞则没有那么多。

他们观察到，在老年小鼠脑中，CD8+T细胞在轴突集中的白质附近有明显的数量增加，在神经细胞胞体所在的灰质却没有，并且部分CD8+T细胞临近结构异常的轴突，让人不禁将这种免疫细胞的行为与神经轴突的髓鞘破坏与退化联系起来。

去除老年小鼠脑中的T细胞导致髓鞘与轴突破坏变少，小鼠运动能力和记忆力有所恢复

为了确认T细胞在其中的功能，科研人员去除了小鼠体内的T细胞，令人惊喜的是，年龄的增长带来的轴突与髓鞘的破坏在这种小鼠的脑子中得到了减弱，相比于野生型小鼠，这种T细胞缺失的老年小鼠的运动能力和记忆力都变得更好了，这说明T细胞在老龄鼠脑中确实有一定破坏作用。

为了更好地确认这些T细胞们的功能，作者从老年和成年小鼠脑中提取了CD8+T细胞并进行了单细胞测序，发现主要有五群细胞。其中一群随着年龄增长数量明显增加，它们表达免疫检查点分子LAG3和PD-1，代表了T细胞的持续激活；这种激活可能是由自身抗原引起的。另外，CD8+T细胞表达的细胞毒性效应分子颗粒酶B增加。

为了更好地了解CD8+T细胞在大脑老化过程中的作用，作者们向中年和老年的适应性免疫细胞缺失小鼠回输骨髓来重建其免疫系统。

相比于回输CD8+T缺失的骨髓，回输正常骨髓导致了明显的大脑老化和轴突损伤：当脑中没有CD8+T的时候，它的损伤明显减少；视网膜内层的变薄、视网膜神经节细胞的损失和运动能力的损伤这些由年老带来的损伤也减少了。而回输颗粒酶B缺陷或不识别自身抗原的CD8+T细胞也能更好地保护老年小鼠的大脑神经。

从这个结果看来，当CD8+T细胞数量减少、无法被激活或表达细胞毒性效应分子减少的时候，变老给大脑带来的损伤都明显地减小，衰老带来的运动能力减弱也有一定的恢复。

CD8+T缺失、CD8+T不表达颗粒酶B、CD8+T不识别自身抗原时老年小鼠大脑的破坏减少

既然CD8+T细胞功能的减弱减少了年龄增长带来的脑部损伤，那么更强的CD8+T细胞是否会带来更严重的衰老表型呢？

研究人员们用脂多糖（LPS）腹腔注射来刺激全身性的免疫反应增强，4周后小鼠脑中的CD8+T细胞和CD4+T细胞变多了。这种积累对中年小鼠并没有影响；但在老年小鼠中，增强的CD8+T细胞募集与更严重的轴突损伤、视网膜变薄和神经元丢失成正相关，它们的视力也明显变差了；而在CD8+T细胞缺失的老年小鼠中则观察不到这种变化。

LPS增强CD8+T对老化大脑的伤害

总之，我们得出结论，CD8+T细胞驱动老年中枢神经系统的轴突变性。所涉及的效应机制依赖于细胞毒性丝氨酸蛋白酶颗粒酶B，并以依赖于抗原和 TCR 的方式发生。中枢神经的CD8+T细胞是衰老相关神经变性和功能障碍的重要效应物，这种有害影响在全身炎症的情况下进一步增强。

最后，作者观察了没有神经系统疾病的老人脑组织样本，观察到老年人血管周围和白质中的CD8+T细胞积累，占主要T细胞比例的LAG3+CD8+T细胞增加，部分表达颗粒酶B并且集中于损伤的轴突附近。而大脑皮层（灰质）则没有这种变化；同时大脑中CD4+T细胞也没有明显的增加。

老人脑样本中的LAG3+CD8+T细胞更多，并且接近髓鞘

综上，研究发现CD8+T细胞在小鼠18个月后开始增加在脑中的积累，可能通过破坏轴突髓鞘的方法导致轴突的损伤，最后导致老年小鼠的运动能力、记忆力等的退化。

CD8+T的功能在影响中枢神经系统之前的报道较少，而本文阐述了其破坏轴突和髓鞘而对老化大脑进行伤害的机制。文章可以为免疫治疗中的脑部功能影响提供解释；为年龄增大带来的运动能力、视力减弱带来解释；警醒了自然发生的全身性炎症可能在老年人中导致更强的脑部老化和损伤。

参考资料：

1. Grabert K, Michoel T, Karavolos MH, Clohisey S, Baillie JK, Stevens MP, et al. Microglial brain region-dependent persity and selective regional sensitivities to aging. Nat Neurosci 2016; 19(3):504-516.

2. Groh, J., Knöpper, K., Arampatzi, P. et al. Accumulation of cytotoxic T cells in the aged CNS leads to axon degeneration and contributes to cognitive and motor decline. Nat Aging 1, 357–367 (2021). https://doi.org/10.1038/s43587-021-00049-z

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