RNA结合蛋白调控脑衰老和阿尔茨海默病进程的新机制

RNA结合蛋白是一类在转录后水平参与基因表达调控的分子。hnRNP蛋白，也称核内不均一性核糖核蛋白，是一类重要的RNA结合蛋白。该RNA结合蛋白家族可以参与多个RNA代谢过程，包括mRNA的稳定性以及mRNA的出核，其最为广泛被研究的功能是参与RNA的剪接过程。一些研究表明，衰老的大脑发生了广泛的RNA的剪接的变化，这些剪接变化直接或者间接地影响突触蛋白的水平以及突触功能。同时，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）的大脑也发生着广泛的RNA的剪接的变化，这些剪接变化导致病理蛋白的沉积变化，进而对疾病的病理产生影响。Nuclear Speckle是细胞核的亚结构，也是RNA剪接发生的主要场所。多个已鉴定的参与调控RNA剪接的hnRNP家族蛋白，都在nuclear speckle中有着表达和分布。

大脑的海马区（hippocampus）是高级认知功能活跃的脑区，负责产生空间记忆、情景记忆等高级认知功能。海马脑区对衰老以及其他的应激损伤非常敏感，该脑区也是受衰老影响最严重的脑区之一。衰老进程通常伴有认知功能障碍，在所有的脑区中，基于海马的认知功能在早期即呈现功能下降，同时在阿尔茨海默病病理过程中也是受损严重的脑区之一。所要解决的关键科学问题是：hnRNP家族蛋白是否可以通过调控RNA的剪接参与大脑衰老以及AD的病理进程，特别是参与调控基于海马的认知功能。

2021年9月23日，中国科学技术大学刘强教授和厦门大学许华曦教授在Molecular Neurodegeneration上联合发表研究论文 Nuclear speckle specific hnRNP D-Like prevents age- and AD-related cognitive decline by modulating RNA splicing ，文章揭示了RNA 结合蛋白hnRNP D-Like通过调控神经元的RNA选择性剪接过程参与调控大脑衰老以及阿尔茨海默病的全新机制。

研究人员首先鉴定了hnRNP D-Like (DL)在大脑中存在两种剪接体的形式：Long isoform of hnRNP DL (L-DL)和Short isoform of hnRNP DL (S-DL)。通过筛选发现L-DL在小鼠的海马脑区中呈现年龄依赖型的表达水平的下调，而S-DL则没有显著变化。通过免疫荧光学方法发现L-DL特异性地定位在神经元的nuclear speckle中。为进一步确认L-DL在衰老大脑中的调控功能，研究人员在年轻的野生型小鼠的海马脑区特异性地敲低L-DL，发现这些小鼠表现出显著的认知功能障碍。

蛋白组学的分析显示，L-DL和多个nuclear speckle核心蛋白都有互作关系，也进一步支持了L-DL的nuclear speckle定位。在L-DL缺失的细胞中，nuclear speckle发生明显的结构变化，提示L-DL可能是nuclear speckle的骨架蛋白，参与维持其结构的完整性。机制上，发现L-DL和细胞核内和剪接过程相关的U2 snRNP互作，从而影响RNA的选择性剪接过程。进一步的RNA剪接分析表明，L-DL参与多个突触以及细胞骨架相关基因的剪接过程，从而影响突触蛋白和骨架蛋白的表达水平，进而影响突触功能。

除了通过调控RNA的剪接过程参与衰老以及衰老相关的认知下降，L-DL也可以通过调控RNA的剪接过程参与AD的病理进程。CAMKV基因已被证明在神经突触可塑性以及学习记忆过程中发挥重要作用。研究人员发现在AD模型小鼠（APP/PS1）敲低L-DL可以改变CAMKV的可变剪接形式并显著降低CAMKV的水平；而过表达L-DL则可以增强CAMKV的表达。通过调控一系列的剪接过程，最终影响突触蛋白和相关受体的水平，包括突触蛋白PSD95，SNAP25，以及突触受体NR2B等，从而影响模型小鼠的认知功能。

综上所述，本研究报导了一个RNA结合蛋白hnRNP DL以及其如何通过调控RNA剪接过程参与调控大脑衰老以及阿尔茨海默病进程，为进一步理解衰老的大脑的分子机制以及衰老相关的神经退行性疾病的发病机制提供了重要线索,也为治疗衰老相关神经退行性疾病提供了全新的靶点。

本研究第一作者是刘强课题组的博士研究生张庆阳，刘强教授和许华曦教授为本文的共同通讯作者，厦门大学的赵颖俊教授，中科大的王朝教授以及刘强课题组、许华曦课题组的多位研究人员参与本项目的研究。

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