新发现哌醋甲酯治疗阿尔茨海默病患者淡漠症状

撰文 | 是晶晶呀

责编 | 翊竑

淡漠是阿尔茨海默病 (AD) 患者最普遍的神经精神症状之一。淡漠定义为:意志和主动性减弱，对活动缺乏兴趣，对积极或消极事件的情感反应有限，且持续至少4周。

在一项以健康老年人为基础的大规模人群研究中，淡漠的存在已经预示了早期的轻度认知障碍。淡漠在AD痴呆阶段的患病率估计在20%到90%之间，5年患病率为71%【1】。淡漠显著增加了照顾者的负担，严重导致了生活质量的下降和死亡率的增加，并限制了患者参与健康日常活动、社交和保持身体健康的能力【2】。尽管淡漠对痴呆症患者及其照顾者的影响显著，但要治疗它极为困难，而且迄今为止没有任何疗法被证明有效。

近日，南卡罗来纳州的脑健康研究所（South Carolina Institute for Brain Health）Jacobo Mintzer（第一作者兼通讯作者）在JAMA Neurology上发文题为 Effect of Methylphenidate on Apathy in Patients With Alzheimer Disease The ADMET 2 Randomized Clinical Trial ，报道了针对痴呆淡漠的哌醋甲酯试验2 (ADMET 2)的结果，这是一项针对AD患者淡漠症状的随机、双盲、安慰剂对照三期临床试验。发现哌醋甲酯是一种安全有效的治疗AD患者淡漠症的药物。

共有200名ADMET 2参与者符合AD的临床标准，其中99人被分配服用哌醋甲酯，101人服用安慰剂，参与者表现出轻度到中度的认知障碍。此外，符合当前严重抑郁发作标准，具有显著的焦虑、攻击或精神病症状，以及具有哌醋甲酯医学禁忌症的参与者，被排除在研究之外。

表1. 临床试验流程图

研究表明，接受哌醋甲酯组的NPI淡漠评分从基线到6个月时有更大的下降，表明治疗的效果是轻微到中度的。值得注意的是，淡漠评分的最大下降发生在治疗的前100天，并且这种效果持续到整个试验的时间。次要结果指标包括药物对生活质量、照顾者负担和资源利用的影响评估，在生活质量或照顾者负担指标方面试验组与对照组没有显著差异。

表2. 阿尔茨海默病患者 6 个月时的淡漠评估

更多服用哌醋甲酯组的参与者报告称，试验期间体重下降超过7%; 除此之外，药物和安慰剂在安全性方面没有差异。接受药物的参与者在NPI异常运动行为测量中也有更高的评分。然而，两组之间在认知 (或其他神经精神病学) 测量上没有差异，这表明哌醋甲酯的效果是直接源于它对淡漠的影响，而不是认知改善的次要效果。许多研究参与者在参与研究时正在服用乙酰胆碱酯酶抑制剂、选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂 ƒ【和其他抗抑郁药物，研究发现这些药物对主要结果没有混杂影响。

该研究也存在一定的局限性: (1)参与者样本简单，主要是美国和加拿大学术医疗中心的白人个体，可能不会推广到其他环境的痴呆症; (2)未获得诊断AD的生物标志物确认; (3)治疗时限为6个月; (4)缺乏拒绝参与或筛选失败的潜在参与者的数据。

综上，淡漠是一种普遍存在且具有临床意义的AD 症状。哌醋甲酯作为一种新的治疗途径，可为患者和护理人员带来适度但具有潜在临床意义的益处。哌醋甲酯疗效起效较早，至少可持续6个月，临床医生应该意识到中小治疗对日常生活活动的影响。

同期针对这一研究，耶鲁大学神经科学系的Carolyn Fredericks在JAMA Neurology上发布Methylphenidate for Apathy in Alzheimer Disease—Why ShouldWe Care? 评论文章。提出未来的研究还应评估哌醋甲酯对特定形式的淡漠症状的影响。淡漠不仅仅是兴趣的普遍丧失，它是一种目标导向行为和主动性减少的综合征，这种行为和主动性缺陷跨越多个领域，包括显性的、可观察到的行为的减少，认知兴趣和好奇心的减少，以及情感范围和反应能力的减少。NPI是评估淡漠的一个很好的工具，在淡漠项内的问题主要涉及3个领域，但在本研究中使用的12分总分量表并没有完全捕获这3个领域特定的信息。因此，哌醋甲酯是否能治疗AD患者的所有淡漠区域仍然未知。

淡漠的3个区域由前额叶皮层 (PFC) 的不同子区域共同作用。背内侧PFC在显性自我指导行为中起关键作用，背外侧PFC影响认知兴趣和主动性，眶内侧PFC影响情感反应，前扣带可能作为一个中心枢纽涉及所有三个区域，每个区域参与更广泛的额叶-皮层回路。AD患者的淡漠与PFC中淀粉样蛋白和tau蛋白的病理的存在有关(基于正电子发射断层扫描数据)，特别是在眼眶和腹内侧PFC和前扣带【3】。未来的工作旨在梳理哪些淡漠域在AD(以及其他神经退行性疾病)中最普遍，与额叶-皮层下回路中的病理性蛋白传播之间的关系，哪一种药理学策略对每个领域最有效，最终将为在神经退行性病变背景下的淡漠患者提供靶向治疗。