针对肥胖，靶向c-MAF没准行

撰文 | 大大卷

在过去的四十年间，全球成年人肥胖率上升了3倍，而中国则上升了7倍（图1）。目前，全球已有13%的成年人肥胖（男性11%；女性15%）【1】。肥胖是导致II型糖尿病、心血管疾病等多种慢性病的主要风险因素，预防肥胖等代谢综合征已成为全世界公共卫生的一大挑战。

图1 全球成年人的肥胖人群占比及分布

肥胖症的人群与健康人群相比，肌肉组成方面相差无几，体重差异主要来自于白色脂肪组织（white adipose tissue）的比重【2】。健康白色脂肪组织构成内脏脂肪，其中不仅包含脂肪细胞，还含有丰富的免疫细胞群，其中不同种类的巨噬细胞总占比达50%（图2）【3】。

图2 白色脂肪组织（WAT）含有多种免疫细胞。巨噬细胞占50%，其中VAM含量最多。

健康白色脂肪组织中，丰度最高的是一类与血管紧密结合的巨噬细胞群，被称为血管相关脂肪组织巨噬细胞（VAM，Vasculature-Associated adipose tissue Macrophages），它们能够快速内吞血液中存在的各种大分子【4】。在肥胖、禁食、感染或衰老等代谢应激情况下，VAM的比例、数量及内吞能力会发生巨大的变化。VAM能够动态地适应代谢压力，维持组织稳态，但其中的内在机制仍不清楚。

VAM有多种非典型的表面标记物[CD38+，LYVE1+，Folate Receptor 2 (Folr2)+，CD206]，依据其细胞表面MHCII和Tim4的表达水平可分为两类：VAM1（MHCIIHIGHTIM4LOW）和VAM2（MHCIILOWTIM4HIGH）【5】。已有研究分别考察了VAM1和VAM2两个族群的转录组学差异【3】。寻找导致功能差异的关键调控分子有助于更好地理解巨噬细胞在肥胖中的生理学意义。

近日，纽约大学医学院的Hernandez Moura Silva在Science Immunology上发表了题为c-MAF dependent perivascular macrophages regulate diet induced metabolic syndrome的研究论文，揭示了转录因子c-MAF是调控体内血管周围巨噬细胞（VAM）的关键因子，它能够调节包括白色脂肪组织在内的多种组织的VAM表型，靶向c-MAF可能是一种针对肥胖等代谢综合征的治疗策略。

研究者们首先分析了白色脂肪组织中多种免疫细胞的转录组数据，发现VAM高表达一种名为musculoaponeurotic fibrosarcoma（Maf）的转录因子。白色脂肪组织中，Maf在其它细胞类型中的表达量都很低，包括单核细胞、CD11b- DC等。

为了确定c-MAF是VAM细胞的转录因子，需要使用c-MAF缺陷型小鼠。由于敲除c-MAF致死，研究人员构建了三种VAM特异性启动子驱动的Cre小鼠（Lyve1Cre，LysM Cre和Csf1r Cre），并与MafFlox小鼠杂交，产生条件性敲除c-MAF的子代小鼠。

研究者们发现，c-MAF的缺失会导致VAM表型的改变。其中，VAM2（MHCIILOWTIM4HIGH）族群基本消失，VAM1（MHCIIHIGHTIM4LOW）大幅减少，并且产生了一种VAM新族群（MHCIIHIGH TIM4HIGH）。同时，c-MAF的缺失也导致转录组学特征改变，尤其与代谢活动相关的Apoe、Hmox和Hif3a基因表达量增高（图3）。

图3 c-MAF敲除导致VAM表型及转录组学特征的改变

进一步，研究者们利用fate mapping和骨髓嵌合实验，追踪不同类型VAM的发育历程。他们发现VAM2主要是胚胎衍生，而VAM1是单核细胞衍生。有趣的是，c-MAF缺失导致的MHCIIHIGH TIM4HIGH VAM类型细胞也是胚胎衍生。由于VAM细胞总量并没有改变，可以推测，c-MAF缺失促进了VAM2s向MHCIIHIGH TIM4HIGH VAM的转变。

此外，作者也在大脑和肠道看到c-MAF缺失引起的血管周围巨噬细胞表型的改变。那么，VAM表型改变有什么生理学意义呢？研究者们发现，Maf缺失导致脂肪组织中血管分支增加，进而导致血管表面积的增加 (图4)。因此，这些与血管密切接触的巨噬细胞类型，依赖c-MAF来调控血管的形成。

图4 c-MAF调节VAM的表型，进一步影响血管化

最后，研究者们也考察了c-MAF是否可以调节代谢综合征的发展。研究人员给c-MAF缺失的小鼠喂食11周的高脂肪饮食，同c-MAF正常表达的小鼠相比，体重增加较少，并且没有代谢综合征的出现。

总而言之，c-MAF作为VAM细胞特异性表达的转录因子，能够调控白色脂肪组织中VAM的表型，影响血管化进程，进而促进代谢综合征的出现。

这个研究也表明，c-MAF转录因子很可能是一种针对肥胖等代谢综合征的治疗靶点。