Nature genetics 丨哪些基因影响了你的长相

长得好看的人往往更受欢迎，这是人类长期进化通过面部表型对基因进行选择的结果。人的颜值——面部形态，是一种由遗传、细胞和环境因素共同协调而产生的复杂结构。那么，影响人类面部形态的变异到底有多少呢，他们又是如何作用的呢？

3D面部分析

为了破译面部结构的遗传信息，研究人员收集了来自英国（n=3566）和美国（n=4680）共8246个参与者的3D面部照片，绘制了一个由7160个同源定点组成的密集网络。采用数据驱动的面部分割方法，通过使用分层光谱聚类对高度相关的顶点进行分组定义，然后对产生的63个分段中的每个分段进行独立的广义普氏（Procrustes）分析和主成分分析（PCA），以捕获每个面部片段中主要表型变异，在结果中，主要保留了从7到70的主要成分（PC）。

P值分析

使用数据驱动方法测试面部PCs和7417619 SNP之间的遗传关联。在每个片段中，使用典型相关分析（CCA）确定每个片段与SNP最大相关成分的线性组合。随后验证队列预测到的每一个性状，通过线性回归测试基因型-表型的关联。最后，使用Stouffer方法对鉴定和验证P值进行荟萃分析。

面部区块基因信号共享

通过对面部片段进行平均连锁层次聚类分析，得到四个主要聚类，每个聚类对应于来自同一象限的片段。代表鼻子（象限II）和上脸（象限IV）的部分聚集在一起，而代表嘴唇（象限I）和大部分的下脸（象限III）聚集在一起。象限II和象限IV都与额鼻隆起的关系较近，并且比下颌和上颌的突起（象限I和III）发育得早。

全基因组SNP分析

该研究共鉴定了17612个SNP，将所有面部片段中P值最低的SNP指定为“lead SNP”，进一步细化为218个全基因组重要的lead SNP。其中，203个单核苷酸多态性在面部片段驱动荟萃分析中显示出一致的遗传效应。

对203个领先SNP周围的区域进行注释分析，发现这些基因座中有很多均与颅面形状和整体形态高度相关，其中部分SNP与唇裂相关。

面部全基因组关联研究

为了对这些区域活跃细胞类型和发育时间点进行评估，通过编译组蛋白H3在赖氨酸K27上乙酰化（H3K27ac）的ChIP-seq信号，检测到来自约100种不同细胞类型和组织的转录活性基因和活性远端增强子启动子标记，包括颅神经嵴细胞（CNCC）、胎儿和成人成骨细胞以及间充质干细胞衍生的软骨细胞，以及解剖的胚胎颅面组织。在203个全基因组重要的lead SNP附近检测到CNCC和颅面组织的H3K27ac信号最高。

为了区分编码元件和非编码元件的富集程度，使用其他染色质标记和转录因子的芯片序列数据更详细地检查了CNCC和胚胎颅面组织中的染色质信号，发现围绕这些SNP的区域在颅神经嵴细胞和颅面组织中的活性增强子较丰富，缺失弱启动子。

通过针对H3K27ac信号的k-均值聚类，使用细胞类型特异性活性模式进一步细分这203个SNP，发现许多SNP对CNCC和颅面组织表现出特异性活性。而一些SNP对CNCC或颅面组织表现出优先活性，对CNCC的特异性可能更高。

新发现的位点

研究人员共鉴定了89哥与面部表型异常相关的基因座，其中29哥为新发现的。共观察到61与颅面有关的基因位点（与人类畸形或动物模型有关）。还确定了53个基因重要的基因信号，这些信号所在区域含有对颅面发育或疾病未知作用的基因。

同时，该研究发现这些SNP与面部表型县骨干，它们可能在面部形态变异过程中有协同作用。比如，TBX14-WARS2多峰基因座的变异与前额突出和下巴酒窝的形成有关。TBX15上游约275 kb与第51节段的形态最显著相关代，该片段代表嘴角周围的脸颊区域。另一个峰值出现在WARS2下游约301 kb处，该区域对上脸颊有影响。共观察到24个这样的基因座具有多个基因组范围的显著峰，每个峰都与不同的面部特征相关，究更细致地解释了面部变异的潜在遗传结构。

基因互作对面部的影响

结构方程模型（SEM）是一种多元统计分析技术，用于分析测量变量（例如，遗传变量和协变量）和潜在结构（从分析的面部片段PCs衍生的单变量表型）之间的结构关系。利用SEM分析，共得到了50个拟合良好的SEM模型（对应于50个面部节段）。当比较同一SEM模型中被认为显著的SNP时，发现交叉样本H3K27ac活性的相关性高于比较同一SEM模型中不显著的SNP。此外，在SEM显著的SNP中，四个SNP组合显示了成对上位性相互作用的证据。

结 语

来自作者Julie D. White等人的这项研究增进了我们对人脸遗传学对理解，使我们更好的了解导致人类面部先天缺陷的原因。进一步分析研究结果可以发现，一些与面部形态相关的基因其实与一些非面部事物相关基因有所重叠，比如肢体发育、器官和骨骼异常。这表明，鉴定出来的很多基因可能在胚胎发育的早期已经起作用。相信，与面部形态相关的SNP远远不止这203个，更多的关键位点有待发现，留下的疑问，比如53个未知的基因信号仍有待得到进一步的解释。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41588-020-00741-7

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