Nature丨“多情”与“无情”的瞬时转换开关在哪里？

持久的内在觉醒状态会激发和塑造持续的行为，使为动物需求服务的先天行为程序暂时出现，比如打架、喂食和交配。对于雄性果蝇来说，它前一秒钟可能对雌性表现得漠不关心，后一秒可能就会展开猛烈追求，既唱歌又跳舞引诱雌性交配。这种秒变行为是由配偶识别系统诱导的。只有打开这种“神秘开关”才能让雄性真正“看到”雌性果蝇。也就是说，在这之前，雄性果蝇只是处于冷漠的状态。

2021年7月7日，美国洛克菲勒大学Vanessa Ruta研究组在《Nature》上发表了标题为 “Sexual arousal gates visual processing during Drosophila courtship”的研究论文，揭开了在果蝇求偶过程中性唤醒影响视觉处理的具体神经环路。

求爱反映了一种动态的唤醒状态

有研究发现，在求偶回路中，有一小群具有性别二态性的P1神经元作为中枢节点，与同种雌性伴侣的信息素相协调，并调节雄性进入求偶期。为了探索雄性的性唤起如何改变感官处理，该研究团队开发了一个虚拟现实视觉系统 (图1a），其中一个被拴住的雄性可以向一个“雌性”求爱，这个“雌性”其实是投影到锥形屏幕上的高对比度点。作者们通过光遗传学方式激活表达CsChrimson的P1神经元，诱导雄性在虚拟的2D世界中追踪移动的视觉目标同时发出求爱的声音和特有的同侧翅膀伸展（图1b）。而野生型未被激活P1神经元的雄性果蝇没有表现出求偶行为反应（图1c）。

为了将雄性外部感官环境的变化与其内部状态分开，作者们监测了雄性对以恒定角速度沿弧线来回移动的一个点的反应。被拴系的雄性最初对这种视觉刺激无动于衷，但在P1神经元短暂（3秒）光遗传激活后，他们开始单侧翼伸展跟踪视觉目标很多分钟（图1d-f）。

为了量化雄性求爱的强度是如何随着时间的推移而展开的，研究人员定义了一个“跟踪指数”，它同时反映了雄性视觉追求的保真度和活跃度(图1F)。被唤醒的雄性并没有不停地追求视觉目标。相反，他们的追踪强度在一次实验中起伏不定。有时，尽管视觉刺激持续存在，他们也会暂停追踪 (图1E，f)。通过短暂移除视觉刺激(持续30秒)而被诱导脱离的雄性在重新引入视觉刺激时迅速恢复追踪，这表明即使没有持续的感觉输入或行为，他们的唤醒状态仍然是潜在的。

对虚拟目标的持久求爱也可以通过让雄性在雌性身上采集信息素来触发 (扩展数据图4C-F)。然而，尽管信息素通路汇聚到P1神经元上，但这些化学线索并不是唤起雄性的必要条件。即使在没有外源激活P1神经元的情况下，雄性也会自发地求爱（图1g，h）。因此，视觉线索足以释放雄性果蝇的持续性唤醒状态。

P1活动反映追求强度

为了研究P1神经元在自发求偶过程中的动态变化，作者们使用特异性遗传驱动的品系对功能性的钙成像（图1i）。P1神经元在雄性开始求爱时被强烈激活，即使它们在视觉刺激呈现后几秒才开始追踪（图1j，k）。在求爱开始后，P1活动在整个求爱期间继续波动，并在试验过程中与雄性的追踪指数密切相关（图1j-l）。

P1活动与视觉刺激（r=-0.10±0.008）的相关性较差，但与雄性活动的线性速度（r=0.23±0.099）和角速度（r=0.28±0.062；图1n，o)呈弱相关，这可能是因为雄性必须奔跑和转身才能追踪目标。事实上，在没有性唤醒的雄性中，P1荧光很低。此外，尽管P1神经元的活动与求偶的开始时间相关，但当雄性暂时停止求爱时，它们的钙信号衰减回基线，表明雄性持久的唤醒是储存在亚细胞中或下游神经元的活动模式中(图1j、k、m)。因此，虽然P1神经元进入持久的唤醒状态，但雄性求爱追求强度是时刻变化的。

LC10a增益与求爱活动的关系

在之前的研究中，LC10a视觉投射神经元已被确定为运动检测器，将视网膜组织的视觉信号传递到前视结节(AOTu)，它在求爱过程中对于准确追踪同类必不可少。

监测未被唤醒的雄性AOTu的LC10a轴突终末的GCaMP活性发现，对虚构的“雌性”只有微弱的反应。然而，在求偶的开始时，每当视觉目标扫过雄性的同侧眼半球时，LC10a轴突终末就会被强烈激活(图2A，b，d)。LC10a的响应形状保持不变，表明它们的增益发生了变化 (图2e)。值得注意的是，在雄性短暂停止追求时，LC10a神经元恢复到他们的低基线活动水平(图2B)，强调这些通路的增益是时刻变化的。

为了进一步将LC10a神经元的增益与视觉追踪的运动分离，利用雄性不能同时向左和向右转动这一点，将第二个目标用于引诱求偶的雄性，第二个目标的位置与第一个相反，以便双眼接受相同的刺激（扩展数据图8g）。即使当雄性未能转向视觉刺激或转向对侧方向时，LC10a神经元仍继续响应（扩展数据图8g-j）。也就是说LC10a的响应与追踪活动的方向没有关系。

LC10b、LC10c和LC10d在形态上类似于LC10a和来自小叶重叠层的样本（图2c），但发现当雄性开始求爱时，引起视觉反应的幅度和雄性的同侧翅膀伸展之间的紧密对应关系（图2f）。与之前的研究一致，只有LC10a轴突末端的单侧光遗传激活驱动了急性同侧翅膀伸展（图2g，h），这表明LC10a神经元可能是雄性追求的基础。

P1神经元调节LC10a增益

虽然P1神经元并不直接刺激AOTu，但P1的活动与雄性求爱追求强度的变化紧密相关。这表明P1可能会向LC10a神经元发出信号来调节它们的增益。另外，同步记录也显示P1和LC10a神经元的活动高度相关 (图3A)，并共同反映了雄性的同侧视动转向 (图3B)。事实上，P1活动的大小与视觉目标诱发的LC10a反应的幅度几乎是线性的(图3C)。此外，P1神经元的外源性激活驱动LC10a神经元对每一次视觉刺激做出强有力的反应，将自发求爱的转变为持续忠诚的追踪(图3D-G)。

一种求爱的网络模型（可以不看）

为了测试P1介导的LC10a信号的调制是否能够捕捉到求爱的动态，作者们构建了一个网络模型来模拟这个视觉运动。将LC10a神经元建模为一组整合与发射单位，每个单位覆盖雄性视野的一部分，有15°的双目重叠，并使用Ribeiro等人估计的基于运动的感受野来构建兴奋信号的输入(图4A)。左侧和右侧半球LC10a群体的活动是由下游单位整合的，这触发了同侧视动的转向，其幅度与它们之间的发射率差异成正比。

模型时间感受野的小偏差严重降低了模型的性能，表明LC10a神经元的测量调谐特性非常适合复制雄性的追求行为（图4b）。该模型还正确预测了这种方向选择性，再加上双眼重叠的小区域，使雄能够在“雌性”目标短暂停留在其视野中心时预测其未来位置（图4c)

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为了测试两个半球的LC10a信号之间的线性整合是否可以预测雄性转弯的方向和力度，作者们引入了第二个视觉目标，它以第一个目标98%的速度振荡，被施加这种复杂刺激的雄性与的模型反应几乎没有区别；当目标相反时，它们停止对视觉目标运动的反应 (图4d)。

最后，研究人员认为将P1神经元正在进行的活动纳入模型中，研究人员认为雄性在自发求爱过程中唤醒的波动会增强模型的预测能力。结果发现，通过实验简单地缩放LC10a神经元的净输入电流，显著提高了模型的准确性(图4H，I)。根据诱发的LC10a反应与P1活动之间的线性关系(图3C)，将P1神经元的输入模拟为连续增益函数，得到P1活动与雄性转动幅度之间的线性关系，与实验数据接近 (图4J)。因此，雄性求爱冲动的强度沿连续统一体运行，使P1神经元能够通过视觉运动回路持续调节信号的强度，以塑造正在进行的行为(图4K)

结语

在野外，果蝇在发酵的果实上相遇并交配，不同的物种经常聚集在那里。因此，雄性不仅必须坚持求爱以引诱挑剔的雌性交配，而且还必须时刻对感官反馈保持敏感，以免继续进行没有结果的追求。其实，当抑制性信息素通路直接影响P1神经元时，它们可以迅速逆转LC10a的增益，以抑制对不合适伴侣的徒劳追求。在该研究中，研究人员发现求爱过程是由高保真的视觉运动电路介导的，该神经环路由P1神经元所介导，其功能类似于变阻器，以分级方式控制视觉信号的传播。因此，除非P1神经元活跃，否则LC10a通路在大脑中处于休眠状态，雄性果蝇就会处于无感情状态。

原文链接:

https://doi.org/10.1038/s41586-021-03714-w

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