研究人员揭开了关键基因沉默蛋白功能的谜团

马萨诸塞州总医院(MGH)的研究人员已经解决了关于一种重要的基因沉默蛋白如何识别其靶点的长期争论。他们的发现，发表在《自然--结构与分子生物学》杂志上，也解释了某些神秘的行为，这种蛋白质，称为多梳抑制复合体2(PRC 2)。

PRC 2有助于调节基因是活性的(ON)还是沉默的(OFF)。PRC 2在基因沉默中的作用在从胚胎形成到老年的整个生命周期都是至关重要的。例如，PRC 2决定了抑制恶性肿瘤生长的基因是打开还是关闭的，这使得它成为热点之一。

关于PRC 2的一个谜团已经解开多年了：这种蛋白质是如何能够针对特定的基因的？2008年出现了一个重大突破，当时由MGH分子生物学系的研究员Jeannie Lee博士领导的一个团队提出，RNA是PRC 2的招募者。RNA(或核糖核酸)是一种与细胞中的DNA类似的分子。RNA通常是一种信使，通过拼出制造蛋白质的代码来完成DNA的命令，但这里的情况并非如此。更确切地说，Lee和她的同事们证明RNA是一种与PRC 2结合的“自由人”。然后RNA将PRC 2靶向到特定的基因，以使其沉默。

在Lee和她的同事报告了他们的发现后，随后发表了数十篇其他的论文，支持RNA招募PRC 2作为基因沉默的必要步骤的理论。然而，来自几个著名实验室的研究对这些发现提出了质疑，导致了一场关于PRC 2和RNA之间关系的持续且经常激烈的争论。这些批评人士对Jeannie Lee的发现提出质疑，理由有两点：

1，PRC 2不是特异性的，可以与任何RNA结合(一些科学家注意到这种蛋白质是“杂乱的”)，这表明RNA不能成为靶向PRC 2基因沉默的一个因素。

2，PRC 2和RNA之间的相互作用通常发生在活跃的基因上，这表明这种关系对于沉默特定的基因并不重要。

最新的研究解决了这两个疑问。Jeannie Lee解释说，在第一种情况下，把PRC 2看作是一封信，需要由邮递员递送，但没有地址。邮递员是如何知道把它送到哪里的？也就是说，基因的“地址”是什么？“地址写在RNA上，”Lee说。“RNA是DNA的精确拷贝，我们的基因在那里被编码。”Lee和她的同事发现了RNA中的“Motifs”或独特的序列，这使得它能够被PRC 2所识别。RNA“地址”然后引导PRC 2到特定的基因位置。这种可能性在过去曾被提出过，但是Lee和她的团队现在揭示了主题如何使PRC 2和RNA之间的特定相互作用成为可能，从而使靶向性成为可能。

Lee用另一个类比来解释为什么PRC 2和RNA经常在没有沉默的基因上相互作用。在过去，灯泡只能打开或关闭，但是更暗的开关的发明允许他们投软或明亮的光。同样，基因并不总是完全打开或关闭，而PRC 2的作用就像一个更暗的开关。

哈佛医学院遗传学教授Lee说，我们是说基因是“开启”的，但只能产生微弱的光。如果你去掉多梳状RNA的相互作用，这些基因就会出现并发光。

Lee还说，通过调和过去关于PCR 2如何与RNA相互作用的争议，这个新的统一模型推进了基础科学，并为新疗法的开发人员提供了宝贵的见解。

更多资料：Rosenberg, M., et al. (2021) Motif-driven interactions between RNA and PRC2 are rheostats that regulate transcription elongation. Nature Structural & Molecular Biology. doi.org/10.1038/s41594-020-00535-9.