一种普通的麻醉剂可以阻止你细胞中的运动蛋白质循环

一种普通的麻醉剂可以阻止你细胞中的运动蛋白质循环，就像扳手卡住齿轮一样。

赖斯理论生物物理中心(CTBP)的研究人员详细介绍了异丙酚（propofol）-手术前注射的全身麻醉剂--阻止你的运动激肽通过微管将物质运送到细胞远端的蛋白质。

这种药物对激肽的作用是众所周知的，赖斯物理学家和CTBP联合主任Joséonuchic说，但其机制并非如此。在异丙酚存在的情况下，对这种蛋白质的计算机模拟清楚地显示了它与激肽结合的位置，以及它是如何破坏动蛋白的功能的。

“细胞中的许多东西都是由微管和运动蛋白包括有丝分裂、细胞器和囊泡的贩运，所以任何对它们工作方式的洞察力都很重要，”Joséonuchic说。他与博士后研究员比曼·贾纳(Biman Jana)共同领导了这项研究。她现在是贾达夫普尔印度科学培育协会(India Association For The Science)的化学科学副教授，伦塞拉理工学院(Rensselaer PolyTechnology Institute)生物科学教授苏珊·吉尔伯特(Susan Gilbert)。

贾纳认为，理解这种机制意味着同样也可以用于其他疗法。“这项研究为运动素运动蛋白相关疾病的治疗开辟了巨大的可能性，”他说。

“正如我们现在更有信心地了解到激肽的重要区域，我们可以在这些区域寻找更多的小分子结合剂，”贾纳说。“这将有助于发现更好的麻醉剂。”

这项研究发表在国家科学院会议记录。

研究人员知道异丙酚在诱导麻醉时会影响体内的许多蛋白质，他们怀疑运动素抑制可能导致麻醉剂对记忆和意识的影响。

1985年在鱿鱼中首次观察到了动蛋白，但现在人类已知的动蛋白有45种，其中38种在大脑中，多达20种在细胞中调节运输。它们沿着微管走了大约100步。它们的蛋白质头(起脚的作用)是由ATP的化学能量驱动的，当ATP与主要的蛋白质结合在一起时。头使尾随的头向前移动。当尾向前进时，它就会成为领头，释放ADP并抓住微管。

Joséonuchic说，当两个头部都在微管上时，这是行走周期中的一个正常阶段，重要的是ATP不与头部保持联系。如果发生这种情况，ATP可以在两个头部被水解，促使激肽从微管中释放出来，停止其运动。异丙酚结合可使这种“游程”缩短60%。

“和我们一样，他们必须至少有一只脚在地面上，”Joséonuchic说。“当双方都不受约束时，这就会扰乱进程。”

模拟结果显示，异丙酚分子通过在两个部位中的一个与头部结合而产生干扰，要么是在调节行走头部之间通讯的颈链接器附近，要么是与微管结合的部位。这削弱了它的抓地力和颈部链接器上的压力，促使领头结合ATP，而两个头部都被绑在微管上。与两个头部结合的ATP可能会导致两者的水解，随后激肽的释放。

研究人员在模拟实验中发现，异丙酚与后脑结合后对运动素的正常操作没有直接影响。他们还将异丙酚的模型换成了氟代羟基的氟衍生物，发现它不影响运动素的功能，这表明异丙酚中氢键的重要性。

“从我们的以往经验在研究与神经退行性疾病相关的激肽时，我们知道了激肽的重要区域和相互作用，因为它具有可靠的功能，”贾纳说，“然而，在完全相同的区域发现异丙酚结合口袋是一个惊喜，因为它加强了我们的主张。”

更多资料：Mandira Dutta et al, Mechanistic basis of propofol-induced disruption of kinesin processivity, Proceedings of the National Academy of Sciences (2021). DOI: 10.1073/pnas.2023659118