干细胞工程用于识别与精神分裂相关的基因信号通路

利用人类-诱导多能干细胞，德克萨斯大学(UTHealth)的科学家从一个家庭的血液样本中发现了一条基因信号通路，该通路与患精神分裂症的风险更高有关。这项研究发表在最近一期的《神经精神药理学》期刊上。

研究人员明确指出的信号通路称为磷酸肌醇3激酶/糖原合成酶激酶3(PI3K/GSK 3)。在该通路上差异表达的基因中有一个叫做血清糖皮质激素激酶1(SGK 1)，它是GSK 3β的抑制剂，与精神分裂症有关。

“我们相信这对患者有直接的影响。有一种新的抗精神病抑制剂刚刚得到FDA的批准，它直接针对我们确定的在患者神经元中调控失调的通路，还有其他几种抗精神病抑制剂也针对这一途径。这可能有助于找出谁对患者会有更好的反应。”

沃尔斯-巴斯博士说道。他是论文的高级作者，Louis A.Faillace教授，UTHealth，麦戈文医学院，精神病学和行为科学的医学博士。

由沃尔斯-巴斯和第一作者、博士后研究员劳拉·斯特茨博士领导的研究人员使用了一个患有精神分裂症的大家庭成年成员的血液样本。通过人类诱导的多能干细胞(HiPSC)技术，将血细胞重新编程成干细胞，然后定向成为脑神经元。这些神经元可以在虚拟活检中进行研究，并与那些没有精神分裂症，但来自哥斯达黎加中央河谷同质人群的同一家族的人所设计的神经元进行比较。

沃尔斯-巴斯说：“心理健康研究滞后是因为我们不知道生物上发生了什么。我们是根据他们告诉我们的情况来诊断的。”“即使是死后，精神健康障碍患者的大脑组织看起来也很好。在阿尔茨海默病中，你可以看到与对照组不同的地方。但在精神障碍方面则不然。现在，通过研究虚拟脑活检，我们可以从生物学角度判断正在发生的事情。”

在研究人员在虚拟活检中发现的差异表达基因中，有5个基因以前在全基因组关联研究中被确定为精神分裂症候选基因。

与PI3K/GSK 3通路相关的基因有SGK 1，它抑制GSK 3的活性。这些改变与一个人是否有更高的患精神分裂症的风险有关。

沃尔斯-巴斯说：“我们能够发现与一个小的对照组有显著的、有意义的差异。”精神分裂症患者的神经元在信号通路上发生了改变。这项研究可能有助于了解某些针对GSK 3的抗精神病药物是如何或为什么起作用的，并有助于开发其他特定靶点的药物。

Walss-Bass说，用特定的生物途径标记物来识别患者可以确定他们是最好的候选者，从而创造了其所需的个人药理学。

更多资料：Stertz, L., et al. (2020) Convergent genomic and pharmacological evidence of PI3K/GSK3 signaling alterations in neurons from schizophrenia patients. Neuropsychopharmacology. doi.org/10.1038/s41386-020-00924-0.