蛋白质结合如何隐藏DNA

蛋白质如何在细胞核中结合DNA，细胞核以染色质的形式存在，紧紧地包裹着组蛋白质，因此大部分是无法接触到的？最近，一些研究开始揭示DNA结合蛋白来解决这一问题的各种策略。艾丽西娅·迈克尔(Alicia Michael)和尼科·索姆(Nico Thom)研究了这些发现，并强调了旨在帮助预测蛋白质如何识别特定DNA片段的一般原则，即使它们隐藏在染色质中。

Credit: Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research

近35年前，科学家首次确定了蛋白与DNA结合，有助于更好地理解蛋白质是如何结合特定DNA片段的。然而，从那时起，大多数研究都是在试管中分离的DNA上进行的，而细胞中的DNA被包裹在组成核小体的组蛋白周围，而组蛋白是染色质的基本组成部分。当DNA序列接近组蛋白时，其他蛋白质(如转录因子或修复酶)将无法获得DNA序列。因此，当DNA被包装在染色质纤维中时，DNA结合蛋白需要不同的策略来与DNA相互作用。

Thom组正在从结构角度研究，染色质背景下蛋白质与DNA的相互作用。最近，一些实验室，包括Thom和Schübeler研究组，以及Cramer、TAYPALE和Kurumizaka实验室解决了与核小体上DNA结合的几个蛋白质结构。这些结构洞察是通过低温电子显微镜(cryo-EM)技术实现的，该技术允许在分子水平上对复杂的组装进行可视化。对这些最近的见解感兴趣的是，Thom 实验室的博士后Alicia michael和Nicolas thom在一篇评论文章中讨论了DNA结合蛋白与特定DNA序列之间的相互作用或核小体上的修饰。

“从这些发现中得出的一个关键结论是，核小体的位置和DNA结合位点的位置真的很重要，”Michael说。“在过去，我们认为核小体只是DNA结合蛋白非晶态的障碍。但是现在我们能够精确地观察分子的细节，我们可以看出它要复杂得多。”Michael解释说，蛋白质在DNA上结合序列的策略取决于几个因素，最重要的是DNA结合位点的位置。核小体DNA结合折叠(与DNA结合的蛋白质部分)。“核小体可以选择性地给予结合位点，使转录因子或修复蛋白结合。因此，它们非常适合于基因调控和DNA修复。”

许多问题仍然存在，例如，DNA结合蛋白在多大程度上需要其他蛋白质的帮助，例如能够在整个基因组中将核小体置于特定位置的“重构者”。然而，“过去几年在这一领域取得的进展是惊人的，”Thom说。“我们并不认为蛋白质与核小体上DNA结合的规则与我们所知道的结合分离DNA的规则有那么大的不同。这些结构和分析进一步加深了我们对真核生物--从酵母到人类--如何调控和修复基因组的基本原理的理解。”

更多内容：Alicia K. Michael et al, Reading the chromatinized genome, Cell (2021). DOI: 10.1016/j.cell.2021.05.029