破解肺结节早诊难题！何建行团队揭开“PulmoSeek Plus”神秘面纱

9月8日至14日，由国际肺癌研究协会（IASLC）主办的第22届世界肺癌大会（WCLC）在线上火热召开，WCLC是国际上肺癌领域内最负盛名的学术会议之一。

会议期间，“液体活检在NSCLC患者的临床应用”口头报告专场（Oral Presentation Session）上，来自广州医科大学附属第一医院（国家呼吸医学中心）的何建行教授、梁文华教授团队报告了一项“基于临床、影像学和DNA甲基化生物标志物的全新组合模型（PulmoSeek Plus）改善肺结节分类”的转化研究成果。

筛查与早诊早治是降低肺癌死亡率的有效措施，然而肺结节的准确分类仍是一个巨大的诊断挑战——这项研究在团队前期基于血液的DNA甲基化模型（PulmoSeek）基础上，进一步丰富临床和影像学维度，在诊断性能上有了怎样的提升？临床应用前景如何？

下面让我们了解一下该研究开展的背景，以及何建行教授团队对本研究的心得体会。

何建行教授团队合影

肺结节困局：“该切的没切，不该切的切了”

近年，人们对肺部低剂量螺旋CT（LDCT）筛查的意识逐渐升高，临床发现肺结节和手术病例也越来越多。而在新冠疫情防控期间，作为新冠肺炎的排查、诊断、评估和出院标准的常规检查项目，胸部CT的使用量比以往成倍增加，也“无心插柳”发现了许多肺结节阳性患者，变相实现了对这部分人群的肺癌早筛。

梁文华教授指出，肺癌早筛、早诊、早治是降低人群肺癌死亡率的有效措施，肺结节的精准诊疗与科学分级管理尤为重要。不过，临床上以小肺结节居多，超过95%为良性结节，余下不到5%的恶性结节往往也以早期（0-I期）肺癌为主，绝大部分进展较为缓慢，意外查出肺结节的患友大可不必过度焦虑。

然而，目前肺结节临床诊疗出现了一种困局——“该切的没切，不该切的切了”，由于肺结节诊断困难而复杂，因为判断不清而延误治疗，或者不必要的过度诊疗，均不在少数。

此外，由于相对严峻的医疗环境和医患关系，国内相关指南共识对于肺结节的分类随访意见相比国外更“激进”一些，一方面体现在临床关注肺结节在大小维度的cut-off，国内为5mm，国外为6mm，造成临床上更多的小结节患者纳入随访观察；另一方面体现在国内随访频次更高、访视间时间间隔更短。

为了破解上述困局，临床上越来越多地推行包括呼吸内科、胸外科、放射影像科、检验科等在内的肺结节多学科诊疗（MDT）决策，以期为患者选择和制定更合适的个性化精准方案。本次WCLC会议上进行口头报告的这项研究，正是为了改善肺结节分类而开发的一种基于临床、影像学和DNA甲基化生物标志物的全新组合模型（PulmoSeek Plus）。

瞄准痛点：早期肺癌、肺小结节、高风险肺结节腺癌浸润程度

这项前瞻性标本采集和回顾性盲法评价(PRoBE)的研究，从胸外科入组了1097例经CT/LDCT检测的孤立性肺结节（直径5-30 mm）且无既往癌症史的患者，以病理诊断为金标准，在验证集中评价了CIBM、PulmoSeek、PulmoSeek Plus、Mayo和Brock模型的诊断性能。

来源：WCLC2021，下同

据介绍，PulmoSeek plus模型首次将ctDNA甲基化液体活检与CT影像学AI强强联合，实现1+1>2的卓越性能，其对肺结节良/恶性分类的ROC曲线下面积（AUC）为0.91(95%CI: 0.87-0.95)，准确率为90.3% (95% CI: 0.87-0.94)，相比单独基于血液的DNA甲基化模型PulmoSeek有明显提升（AUC=0.87，95% CI: 0.83-0.91；准确率83.7%，95% CI: 0.79-0.88）。

梁文华教授指出，从结果上来看，这项研究主要有三个方面值得关注：

其一，瞄准“早期”肺癌临床诊断难点，PulmoSeekplus诊断早期（0-I期）肺癌的性能优异：敏感性在0期肺癌即原位腺癌（AIS）为100.0% (95% CI: 1.00-1.00)、IA1期肺癌为97.9% (95% CI: 0.96-1.00,)、 IA2期肺癌为98.8% (95% CI: 0.98-1.00)、IA3期肺癌为96.8% (95% CI: 0.95-0.99,)、IB期肺癌为100.0% (95% CI: 1.00-1.00)。

其二，化解肺小结节临床诊断痛点，PulmoSeekPlus诊断恶性肺小结节的性能优异：尤其是诊断临床上较难判断的5-10 mm亚厘米恶性肺结节的敏感性为100.0% (95% CI: 1.00-1.00)，诊断＞10、≤20 mm 恶性肺结节的敏感性为98.2% (95% CI: 0.97-1.00)。

其三，在实现对肺结节良恶性精准鉴别诊断基础上，PulmoSeekPlus还实现了一项PulmoSeek不具备的创新用途——对高风险肺结节的腺癌浸润程度进行精准术前与分析。其整体准确率为85.8%，其中对浸润性肺腺癌（IA）预分期准确率高达94.4%、对微浸润性肺腺癌（MIA）预分期准确率为70.2%，这有利于临床医生和患者选择更合适的手术时机和术式。

梁文华教授进一步补充道：“本研究利用大量真实世界肺结节患者的临床、影像以及分子数据，通过机器学习算法训练得到综合诊断模型，能够快速帮助临床医生采取相对统一且客观的标准对肺结节患者进行分类分级管理，是影像AI和液体活检两大“网红”技术的首次结合，使得鉴别小结节良恶性的综合诊断性能达到90%以上，也是前所未有的。

何谓PulmoSeek Plus？临床、影像学和液体活检的高效整合

研究者表示，PulmoSeek Plus产品非常契合临床肺结节MDT诊疗路径，其检测结果可作为肺结节临床多学科综合诊疗（MDT）决策参考依据之一。

然而，涉及临床、影像、检验三个科室，在实际临床一线诊疗中，是否会导致诊疗流程过于复杂，或添加不必要的经济负担？

对于这一担忧，梁文华教授解释道：

“PulmoSeek Plus检测只是高效地将临床、影像学和液体活检做了有机整合，诊疗流程并不复杂。具体而言，PulmoSeek Plus在外周静脉血甲基化液体活检（PulmoSeek）基础上，创新地整合了CT影像学AI分析；用于CT影像学AI分析的CT-DICOM数据是肺结节患者CT随访过程中已产生的现成数据，而非为了做PulmoSeek Plus检测分析而单独去做CT/LDCT检查。当然，患者从医院放射影像科、信息科或病案科获取CT-DICOM数据需要走一个流程，不同医院略有差异，比如我们中心（广州医科大学附属第一医院）可以直接在缴费大厅的自助终端上直接刻录含有CT-DICOM数据的DVD数据光盘。”

另外，PulmoSeek Plus产品虽然在早前单纯的甲基化液体活检PulmoSeek基础上增加了影像学AI分析及联合模型分析，但是面向患者的检测收费并没有额外增加，也不存在成本高昂的担忧。

结语：肺癌早筛早诊路在何方？

“准确的肺结节良恶性诊断，是从早诊迈向早筛的瓶颈问题，一旦突破这一关，假阳性率更低的早筛将可成为现实。另外，癌症早筛面向的是数量更庞大的潜在人群，优秀的肺癌早筛产品一定要在性价比、科学性和商业价值之间取得平衡。”梁文华教授告诉医药魔方。

首先，要能够通过科学技术切实解决临床医生和患者在肺癌早筛方面的真正痛点、难点、临床问题，具有真正的临床价值，这就是科学性，是一切评价的基础。

其次，产品的卫生经济学即性价比也非常重要，只有让更广泛的肺癌高风险人群使用上相关产品并真正从肺癌早筛获益，才能真正意义上改变中国肺癌高发的现状与版图。

最后，如果能够满足前述的科学性和较高的性价比，其必将在商业价值上取得成功。

目前，国内液体活检产品的临床准入主要通过两种方式实现（类似于美国的FDA+CLIA双通道）：或通过NMPA批准上市；或作为实验室自建项目（LDTs）在卫计委批准的医学检验实验室使用，不受NMPA对仪器和试剂的注册限制，可快速将最新的技术/产品推向临床，为众多基因检测公司广泛采用。

值得一提的是，《医疗器械监督管理条例》（中华人民共和国国务院令第739号）自2021年6月1日起正式施行，其中第五十三条标志着从法规层面对实验室自建项目监管的逐步放开。医疗机构可自行研制国内尚无同品种产品上市的体外诊断试剂，将大大推进我国对检验新方法、新技术的应用及发展，进而推进个体化医学和精准医学的临床应用和发展。

梁文华教授表示，随着这些产品应用于临床，将会极大地改善肿瘤患者的生存情况以及生活质量，很大一部分患者可以实现治愈。相信在不久的将来，肿瘤不再是一种高致死性疾病，而是逐渐变成一种像高血压和糖尿病一样可以很好控制的慢性疾病！

专家介绍

何建行，主任医师、教授、博士生导师、博后合作导师，广州呼吸健康研究院院长，呼吸疾病国家临床医学研究中心副主任，广州医科大学附属第一医院胸外科主任，国家重点实验室肺癌组学术带头人，国务院特殊津贴专家、中央保健委员、卫生部有突出贡献中青年专家，南粤百杰、中国十大口碑医师，美国及英国外科学院Fellow（FACS, FRCS），广东省医学会胸外科分会首届主任委员，J Thorac Dis执行主编，Ann Tranl Med主编。中国微创伤胸外科的奠基人和指南制定者之一，于2009年实现了胸腔镜胸部肿瘤手术全范围覆盖；2011年开展自主呼吸麻醉下微创胸外科手术；在国内第一个提出并实现了无管胸外科手术，革命性地将部分胸外科手术进化为日间手术。聚焦肺癌手术相关的临床、基础与转化研究，主刀包括心肺联合移植、肺移植、肺癌微创手术等各种胸外科手术超过10000 例，在Lancet，JAMA，BMJ，Nat Med，JCO等国际顶尖期刊发表发表SCI论文近300篇，总影响因子1600+，被引5000余次；主编英文专著8部、中文4部；获发明专利10项、实用新型专利等50项，其中国际发明专利3项；获国家科技进步二等奖1项、全国创新争先奖牌、省部级科技奖一等奖3项。

梁文华，副主任医师、副教授、博导/博后合作导师。国自然优秀青年基金获得者，“国之名医”青年新锐，青年珠江学者，2020年阿里青橙奖，广东省杰出青年医学人才。毕业于中山大学肿瘤防治中心，现就职于广州医科大学第一附属医院。主要从事肺癌的综合诊疗及转化研究，建立了完善的肺癌早筛及精细化诊断体系，包括全球首个血液高通量甲基化肺癌早诊工具、被美国国家癌症研究所引用的肺癌预后模型、多个国际广泛认可的肺癌诊疗标准等。2012年至2020年间在BMJ、J Clin Oncol、Lancet Oncol、NEJM、JAMA Intern Med、J Thorac Oncol等国际权威杂志发表论文190余篇，30分以上10篇，累计总影响因子1500分以上，总被引次数27000+，H指数34。广东省胸部疾病学会秘书长及免疫治疗专委会主委，呼吸疾病国家重点实验室肺癌学组副组长。CSCO青年委员，肺癌专委会、人工智能专委会委员，CSCO肺癌指南专家组成员。ASCO Merit Award奖获得者，Transl Lung Cancer Res副主编（IF 6.5）。作为完成人之一获得国家科技进步二等奖、全国创新争先奖牌等。