从一个病例出发，浅谈经典霍奇金淋巴瘤二线治疗的优化

近日， Bartlett教授在JCO杂志上以一份病例为线索，详细梳理了经典霍奇金淋巴瘤的二线治疗方法及相关支持文献，有理有据，详实细致。

病情介绍

21岁男性，因胸痛1周发现前纵隔大包块，否认发热、盗汗和体重减轻。白细胞16.1/m3，血沉37mm/h，其他结果正常。2次CT引导纵隔肿块穿刺活检，一次示炎症，一次示非典型淋巴细胞浸润。超声引导左锁骨上淋巴结穿刺活检示经典霍奇金淋巴瘤（cHL）。分期PET-CT示左侧锁骨上和纵隔淋巴结肿大，中央坏死，最大直径12.5 cm，SUVmax35（图1A）。阿霉素+博莱霉素+长春碱+达卡巴嗪（ABVD）2周期后，间期PET-CT示无改善，SUVmax41（图1B）。改用异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷（ICE）2周期后，PET-CT示疾病进展，左肺新发结节，SUVmax44（图1C）。

诊疗挑战

cHL并不常见，45%发生在35岁以下患者，治疗目标是最大限度提高治愈率，尽量减少迟发反应。在3种治疗复发难治（R/R）cHL的新药CD30单抗药物结合物brentuximab vedotin（BV）、PD-1抑制剂纳武利尤单抗和帕博利珠单抗获批前，cHL的生存率已是不断提高，源于含蒽环类药物化疗代替了氮芥和达卡巴嗪、ABVD方案的优化、更好的支持治疗以及更有效的包括自体干细胞移植（ASCT）在内的二线治疗。标准一线治疗如ABVD或BV、阿霉素+长春碱+达卡巴嗪（BV-AVD），进展期cHL治愈率80%，早期cHL为90%。诊断后目前依旧采用国际预后评分对进展期疾病风险分层，结果不影响现代治疗选择；大包块和B症状对早期cHL治疗选择有指导作用。cHL的生物预后标志物，如23基因表达模型、肿瘤相关巨噬细胞、血CD163和TARC的可重复性较差，尚未纳入实践或研究。

几乎所有患者最初接受的治疗都是ABVD，10%～20%患者一线治疗无效或复发，这些患者的治疗仍以治愈为目标，在二线治疗获得缓解后行ASCT，目前ASCT仍是R/R cHL的标准治疗。二线治疗缓解深度是ASCT结果的关键因素，PET-CT证实的完全代谢缓解（CMR）是二线治疗的主要目标。目前尚无研究比较二线治疗，研究间的疗效比较亦不合理（评价手段由CT转变为PET-CT、二线治疗后ASCT患者数量不同以及2015年后开始ASCT后BV维持治疗），因此二线方案的选择具有主观性。传统二线方案强调使用与ABVD无交叉耐药的药物，包括铂、异环磷酰胺、吉西他滨、依托泊苷和长春瑞滨。由于≥3线治疗的高缓解率，目前正在探索BV（缓解率[RR] 75%，完全缓解[CR]34%）和PD-1抑制剂（RR 65%～70%）作为二线治疗，二药均未获批治疗适合ASCT的患者。NCCN指南列出了适合ASCT患者的9种二线方案和11种后续治疗方案，未推荐首选方案。

文献汇总

R/R cHL一直以含铂或吉西他滨的化疗为主，如ICE、地塞米松+阿糖胞苷+顺铂（DHAP）、吉西他滨+长春瑞滨+脂质体阿霉素（GVD）、依托泊苷+甲强龙+阿糖胞苷+顺铂（ESHAP）、异环磷酰胺+吉西他滨+长春瑞滨，首选治疗因地区而异。上述方案的研究结果均早于PET-CT用于疗效评估，研究中的多数患者接受了巩固性ASCT，根据CT标准，RR 61%～88%，CR率17%～54%，3～4年PFS 52%～68%。一项II期研究中，接受过多线治疗患者，采用苯达莫司汀单药治疗的RR和CR分别为56%和33%，但缓解并不持久。苯达莫司汀+吉西他滨+长春瑞滨联合治疗的CMR为75%，无继发白血病或骨髓增生异常征。这些传统化疗方案是新药联合应用的基础。

2011年BV获批治疗ASCT复发cHL或不适合ASCT且接受过至少2种多药化疗的cHL。BV单药治疗多线治疗后患者的RR和CR为75%和35%，5年PFS为22%，提示部分BV可治愈患者。BV最常见毒性是周围神经病变，通常可逆，BV的骨髓抑制作用有限，可与细胞毒方案联合。二项研究评估了单药BV二线治疗适合ASCT患者的疗效，研究之一BV每28天一周期，第1、8、15应用，2周期后CMR （Deauville 1-2）患者ASCT，其他患者增强ICE治疗，结果27%患者CMR，另有18% Deauville 3分患者，在其他研究中也认为是CMR。研究中所有患者的2年PFS为80%，单独BV达CMR患者92%。另一研究中，BV每3周一周期， 2～4周期BV后，RR为75%，CMR为43%，直接ASCT患者的2年PFS为77%。

鉴于BV序贯化疗治疗R/R cHL的良好表现，开始尝试联合BV和化疗以获得更高CMR率和更早ASCT的可能。II期研究中含BV方案二线治疗的CMR率67%～81%，1～3年PFS 60%～74%。BV-苯达莫司汀治疗作用显著，发热性中性粒细胞减少或感染发生率极低，但联合用药导致60%患者出现明显的输注相关反应（IRR），44%患者出现皮疹和发热等迟发超敏反应。尽管使用激素和苯海拉明预处理，许多患者仍要停止治疗。BV-吉西他滨作为二线治疗高危R/R cHL儿童和青年研究中，CMR为67%，BV+ESHAP/DHAP的CMR率也很高（70%～81%），但3-4级发热性中性粒细胞减少和1-2级周围神经病变发生率增加。BV-ICE的治疗结果示，CMR为69%～74%，Stamatoullas等报告1年PFS为69%（67%ASCT），Lynch等报告2年PFS为82%（86%ASCT）。综上，含BV二线方案的CMR率较高，不同方案的结果大致相似。

FDA批准纳武利尤单抗治疗ASCT和BV后的R/R cHL或帕博利珠单抗治疗三线治疗后的R/R cHL，这引发了R/R cHL二线方案的进一步探索。最成熟数据来自BV+纳武利尤单抗（BV-Nivo）研究，虽然41%患者发生IRR（通常在第2周期，预防用药不能降低IRR），但BV-Nivo耐受性好，少有3-4级毒性。最常见的免疫介导不良事件是斑丘疹和肺炎，18%患者需激素治疗。BV-Nivo的RR为85%，CMR为67%，所有患者的3年PFS为77%，直接ASCT患者为91%，复发患者的3年PFS为90%，原发难治性患者为61%。与传统化疗一样，ASCT前的缓解深度与结果相关，BV-Nivo后CR患者的3年PFS 95%，PR患者67%。一项研究中单药纳武利尤单抗每2周1次，共6周期，PR患者随后给予2周期纳武利尤单抗-ICE，39例患者中32例经纳武利尤单抗单药治疗后直接ASCT治疗（CMR 70%），其他7例纳武利尤单抗-ICE治疗后缓解，6例获CR，1年PFS 79%。帕博利珠单抗-ICE的II期研究结果尚未公布。

Moskowitz的II期研究中，39例R/R cHL，多数为高危，41%原发性难治，38%确诊后不足1年复发， 帕博利珠单抗-GVD二线治疗2～4周期，总体耐受性良好，13级中性粒细胞减少0%，3级转氨酶升高10%，3级粘膜炎5%，3级甲亢和3级皮疹各1例，5例患者需要有限疗程的强的松治疗免疫介导的转氨酶升高或皮疹。重要发现是ASCT后中位10天内，68%患者发生植入综合征，表现包括转氨酶升高、皮疹和/或腹泻，3天高剂量激素缓解后1-2周迅速减量。另一研究中BV-ICE治疗后ASCT的植入综合征发生率为16%，提示该并发症与PD-1抑制剂移植前应用有关。疗效前所未有，RR为100%，CMR为95%，中位随访13.5个月，37/39例ASCT患者的PFS 100%，1/3患者ASCT后接受BV维持治疗。

治疗汇总

对于多数R/R cHL，我个人仍推荐以ICE为基础的治疗作为二线治疗，因为烷化剂对cHL有很好的作用，而ABVD中缺乏强力烷化剂。同时推荐含卡铂方案代替顺铂，因为ASCT前顺铂相关肾毒性会使ASCT更复杂。本例中的患者2周期ABVD后无任何缓解很少见，间期PET-CT提示部分代谢缓解患者换用BEACOPP有获益，但对于该患BEACOPP能否获益我缺少信心，因为BEACOPP方案中也含有蒽环类药物和长春碱类药物，这二种药物在患者最初治疗中完全无效，因此，我按照R/R cHL治疗该患，选择ICE作为二线治疗。二线治疗疾病进展后，我会考虑的三线方案包括单药BV、单药PD-1抑制剂、BV-苯达莫司汀或BV-Nivo。我不愿对年轻患者使用苯达莫司汀，因其可损害骨髓。异环磷酰胺治疗后疾病进展时，我不会选择同为烷化剂的苯达莫司汀。基于以上考虑，我选择了BV-Nivo，因其CMR率高，明显高于任一单药。近期有研究示帕博利珠单抗治疗ASCT失败或不适合患者的缓解率和PFS均优于BV，因此PD-1抑制剂成为此时的首选。2周期BV-Nivo后，PET-CT示肿大淋巴结接近完全消失，SUVmax4，符合CMR（图1D）。重要的是，ASCT前三线治疗CMR患者的预后与二线治疗CMR患者相似。患者随后行ASCT和累及野放疗。尽管已达到CR，但BV-Nivo研究显示难治性疾病的维持治疗可进一步改善PFS，因此我推荐患者ASCT后的BV维持治疗，但由于严重肺炎，3次治疗后停用BV。ASCT后6周患者出现培养阴性的严重腹泻，抗动力药疗效不佳。单剂甲强龙后腹泻缓解，提示为纳武利尤单抗导致的免疫介导的延迟毒性。现患者ASCT后已近3年，仍为缓解状态。

参考文献

Bartlett NL. Optimizing Second-Line ThERapy for Hodgkin Lymphoma：A Work in Progress. J Clin Oncol. 2021 Aug 24：JCO2101552. doi：10.1200/JCO.21.01552. Epub ahead of print. PMID：34428096.