在中国，每年约有 2～3 万患者被确诊为胃肠道间质瘤（GIST）。GIST 是一种罕见肿瘤，约占所有胃肠道恶性肿瘤的 0.1%～3%，以胃和小肠最为常见。

GIST 起源于胃肠道壁细胞，大多数患者的诊断年龄在 50 至 80 岁之间，诊断通常是由胃肠道出血，手术或影像学中的偶然发现以及在极少数情况下肿瘤破裂或胃肠道梗阻引起的。

指南推荐

近年来基因测序技术和精准靶向疗法的研究深入，为 GIST 的治疗模式和临床疗效带来了众多突破。近日，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南发布了最新版本：针对 GIST 常见基因突变，精准靶向新药 avapritinib 被列为推荐治疗方案，改变了部分 GIST 患者无药可治的历史。

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大多数 GIST 患者是由 KIT 或 PDGFRA 基因突变引起。Avapritinib 是一种靶向于激酶活化构象的 I 型抑制剂，可选择性地有效抑制 KIT 和 PDGFRA 突变。

Avapritinib 在 KIT 和 PDGFRA 突变的胃肠道间质瘤中显示了广泛的抑制作用，并对激活环突变活性最强，已于 2020 年初在美国获批上市，用于治疗携带 PDGFRA 18 外显子突变（包括 D842V 突变）的晚期胃肠道间质瘤患者。

而在最新的 NCCN 指南中，这款刚刚在美获批的新药就已进入了指南，被作为 2A 类推荐用于治疗针对 PDGFRA 外显子 18 突变（包括 D842V 突变）的晚期胃肠道间质瘤患者。

疗效数据

NCCN 指南的这一「火速」推荐，与其突出的疗效数据有关。

NAVIGATOR 研究（NCT02508532）是一项开放标签的单臂多中心试验，招募了 43 名携带 PDGFRA 外显子 18 突变的 GIST 患者，其中包括 38 名携带 PDGFRA D842V 突变的患者。试验最初剂量为 400 mg 口服 qd，由于毒性原因将推荐剂量降低到 300 mg qd。

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研究的主要疗效指标是总体反应率（ORR，使用改良的 RECIST 1.1 标准，基于独立的放射学检查进行疾病评估）。另一个疗效结果指标是反应持续时间（DOR）。

对于携带 PDGFRA 外显子 18 突变的患者，ORR 为 84%（95% CI: 69%, 93%），完全缓解（CR）率为 7%，部分缓解（PR）率为 77%。

对于携带 PDGFRA D842V 突变的亚组患者，ORR 为 89%（95% CI: 75%, 97%），CR 率为 8%，PR 率为 82%。

所有患者的中位随访时间为 10.6 个月（0.3 至 24.9 个月），DOR 未达到。携带外显子 18 突变的缓解患者中，有 61% 的患者反应持续时间 ≥ 6 个月（31% 的反应持续患者随访时间少于 6 个月）。

接受 Avapritinib 治疗的患者最常见的不良反应（发生率 ≥ 20%）是水肿、恶心、疲劳/虚弱无力、认知障碍、呕吐、食欲下降、腹泻、头发颜色改变、流泪、腹痛、便秘、皮疹和头晕 。

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意义重大

目前国内晚期 GIST 的治疗方案主要为依次使用酪氨酸激酶抑制剂，但是疗效并不理想。在一项 32 例携带 PDGFRA 外显子 18 D842V 突变的 GIST 患者的回顾性研究中，发现这类患者对现有已批准的 TKI 药物均不敏感，ORR 为 0。因此，Avapritinib 在 PDGFRA 18 突变的晚期 GIST 患者中的疗效数据异常良好。

自 KIT 和 PDGFRα 基因突变被发现以后， GIST 患者治疗模式发生了巨大改变。但随着 GIST 患者对已获批 TKI 药物显示出原发耐药，寻找耐药的原因、机制，研发新的替代药物也成为研究者关注的问题。

Avapritinib 被发现在 KIT 和 PDGFRα 突变的 GIST 中显示了广泛的抑制作用，包括 PDGFRα 基因 D842V 突变和其他原发或继发耐药突变。此次 Avapritinib 在 NCCN 指南的推荐将会让更多的 GIST 患者获益。