靶向溶血磷脂酸受体，增强抗病毒感染能力

责编 | 酶美

宿主先天免疫细胞通过识别病毒的组分，激活转录因子IRF3并产生干扰素，在控制病毒感染中发挥重要作用。中科院生化细胞所王红艳课题组尤其关注脂质和胆固醇代谢产物调控宿主先天免疫和抗病毒反应的功能和机制，包括在2020年发表在Immunity的文章揭示：阻断胆固醇合成酶DHCR7或积累的上游产物7-脱氢胆固醇能提高巨噬细胞抗病毒感染的功能（Immunity | 王红艳/魏滨合作揭示胆固醇代谢调控先天免疫抗感染的新机制）。溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid, LPA）是一种能促进细胞迁移和细胞增殖的脂类信号分子，其他课题组报道LPA在重症新冠病毒或慢性丙肝病毒感染病人的血浆中显著上升，但其是否调控先天免疫抗病毒应答尚无报道。

9月16日， Science Advances在线发表了中科院上海生化与细胞所/国科大杭州高等研究院王红艳等课题组的合作研究 Targeting lysophospholipid acid receptor 1 and ROCK kinases promotes antiviral innate immunity 。该工作发现靶向LPA1受体和下游的ROCK激酶能够增强上皮细胞、巨噬细胞等多种类型细胞产生I或III型干扰素，为提高宿主抵御病毒感染提供新的药物靶点。

本研究利用多种病毒、病毒核酸模拟物处理巨噬细胞、上皮细胞、成纤维细胞等，发现LPA1受体表达升高；外加LPA能抑制I/III型干扰素产生，降低病毒复制，并且此功能依赖其与LPA1受体的结合。靶向LPA1受体的抑制剂能促进肠道上皮来源类器官、巨噬细胞等产生干扰素，抵抗病毒感染。更重要的是，LPA1和新冠病毒的受体ACE2在小肠、肺部共定位，提示靶向LPA1的药物能够特异作用在新冠病毒感染的主要器官；LPA1抑制剂处理的小鼠或者在肠道上皮细胞特异敲除Lpa1，均能提高宿主抗病毒感染的保护效果。在机制上，LPA1受体通过G12/13活化ROCK激酶，ROCK对于转录因子IRF3的抑制性位点Ser97进行磷酸化，导致IRF3活性下调。抑制ROCK激酶则能促进IRF3活化和干扰素产生，提高病毒感染小鼠的存活率。目前已经有靶向抑制LPA1的临床前期药物用于治疗肺或肝的纤维化，该研究揭示了该药物在提高宿主先天免疫抗病毒感染中的新用途，对治疗新冠病毒等感染提供了新策略。

中科院分子细胞科学卓越创新中心（原名为：上海生化与细胞所）/国科大杭州高等研究院王红艳研究员、中国医学科学院病原生物学研究所王健伟研究员、上海大学魏滨教授为共同通讯作者。国科大杭州高等研究院博士后张驰和厦门大学生科院的李伟芸助理教授为共同第一作者（两者均是上海生化与细胞所的博士）。

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