重新审视阿尔兹海默症的替代终点：淀粉样蛋白与认知水平的关系

撰文 | 小黑背鸥

责编 | 翊竑

阿尔兹海默症（Alzheimer's disease, AD）是一种严重且不可逆转的渐进性脑部疾病，我们俗称其为“老年痴呆症”。它是60-70%痴呆症的成因。阿尔兹海默症使患者记忆力衰退、学习能力逐渐减弱，随着疾病进展，症状还会演化为定向障碍（容易迷路）、情绪波动、失去动力等情况，对患者、患者家庭以及社会造成极大影响。

现如今暂没有治疗手段可以阻止或逆转阿尔兹海默症的进展，仅有少部分治疗可能会暂缓其症状。如今，AD已经是发达国家最常见的 10 种致命疾病之一，截至2015年，全球约有 2980 万人患有AD。阿尔茨海默病对社会造成的经济负担巨大，据估计，晚年痴呆症（其中 AD 约占 60%）给社会带来的经济负担预计将超过心脏病和癌症 。

在2021年7月6日，美国食品药品管理局FDA批准了一款治疗阿尔兹海默症的药物：Aducamumab (商品名：Aduhelm) 用于治疗阿尔兹海默症。Aduhelm基于降低大脑中一种替代性终点的指标——病理性的β-淀粉样蛋白（Aβ），从而对阿尔兹海默症进行临床治疗。Aduhelm审批的通过代表了首个被批准用于阿尔茨海默病的治疗方法的认可，这是自 2003 年以来首个获批用于阿尔茨海默氏症的新疗法，也是首个针对该疾病基本病理生理学的疗法【1】（详见BioArtMED既往报道：Science | 针对淀粉样蛋白的免疫治疗或将成为首个针对AD的疾病修饰疗法）。

“Aducanumab能够减少大脑中β-淀粉样蛋白斑块的含量，对于阿尔兹海默症患者而言，这些斑块的减少能够缓解或阻止患者认知水平的降低，对阿尔兹海默症的临床治疗产生巨大的益处。”这似乎听上去很合理，但事实真正如此吗？在2021年9月14日，来自法国巴黎记忆和阿尔茨海默病研究所的Nicolas Villain与来自波尔多大学的Vincent Planche联合在JAMA Neurology发表评论 US Food and Drug Administration Approval of Aducanumab—Is Amyloid Load a Valid Surrogate End Point for Alzheimer Disease Clinical Trials 就阿尔兹海默症替代性临床终点淀粉样蛋白斑块水平的降低与患者实际认知水平的关系展开讨论，并对以往观点进行总结与质疑。

在阿尔兹海默症的研究中，研究人员经常使用β-淀粉样蛋白斑块水平、Tau蛋白水平作为替代终点来对临床效益进行预测。什么是替代终点？方法学家在二十世纪八十年代后期对其进行了首次定义——替代标志必须在临床效益上调节治疗效果【2】。我们需要明白，替代终点的意义在于预测临床益处，其本身并不是临床益处的一项指标。

对于阿尔兹海默症而言，若我们将淀粉样蛋白斑块水平作为替代终点，则需要满足以下要求：

1. 治疗对认知功能减退有影响；

2. 减缓认知下降的治疗效果被淀粉样蛋白的载荷所拮抗；

3. 治疗对降低大脑中的淀粉样蛋白水平有影响；

4. 淀粉样蛋白的载荷与认知能力下降有关；

图1. 阿尔兹海默症替代终点的标准图示

若考虑到替代终点的如此定义，那我们应该如何理解抗淀粉样蛋白疗法、淀粉样蛋白载荷以及潜在临床结果的关系呢？

首先，若我们要使用淀粉样蛋白的载荷作为替代终点，则需要提前进行一项临床试验，证明抗淀粉样蛋白治疗可以减少认知能力下降。这是在该阳性试验的框架内评估替代标记物的先决条件，然而，到目前为止，没有任何一项使用抗淀粉样蛋白疗法的3期临床试验被证明是阳性的，这是明确且清晰的。

即使最近的Donanemab【3】和Lecanemab【4】药物在2期临床试验中显示阳性结果，仿佛符合这一替代终点的标准，但这忽视了在早期的阿尔兹海默症中有关Aducanumab的临床3期试验（BIIB037）和其他抗淀粉样蛋白临床试验中阴性结果（其原因可能是低下的药效学潜力、较低的药物剂量、错误的目标人群）。

其次，即使我们认为现有的关于Donanemab、Lecanemab 以及Aducanumab的临床试验提供的阳性结果可以证明：抗淀粉样蛋白疗法能够通过降低患者大脑中的淀粉样蛋白载荷来减少认知水平的降低，而不是通过降低其他的、更多因果性的间接性替代标记。但事实是，Biogen并没有提供有关Aducanumab的这些信息，而FDA公共数据或表明相反的结果。

虽然目前缺乏关于淀粉样蛋白载荷降低的调节阿尔兹海默症治疗效果和患者认知水平下降之间的数据，但是在先前的抗淀粉样蛋白的临床试验中的一些实例足以强调：三者之间或许没有这种直接调解效果。尽管在临床试验中，淀粉样蛋白的载荷量显著降低，但相关的阳性、阴性的免疫学治疗手段并无法证实其临床效益【5-6】。

最后，虽然如今已证实Aducanumab能够减少患者大脑中的淀粉样蛋白的载荷，但之前有研究发现——淀粉样蛋白载荷量与认知水平的直接联系十分低下。进一步的研究发现，60岁以上的认知功能未受损的个体，即使其大脑中有淀粉样蛋白的病理证明，但其发展为症状性阿尔兹海默症的终生风险都小于50%，并且在接下来的1或2年内，Tau蛋白的累积并不会显著增加【7】。

我们可以得到一个清晰的结论——迄今为止，在阿尔兹海默症的治疗实验中并没有有效的临床替代终点指标。即使日后需要使用替代终点，也需要在研究开始前先证实其的可靠性。

FDA的决定为该领域提出了一个很好的问题：“什么是未来阿尔茨海默病临床试验的良好替代终点？”事实上，就与认知水平的下降关系而言，通过评估神经退行性病变或Tau蛋白的病理水平远比测量淀粉样蛋白的载荷量要准确的多。

所有潜在的替代终点标记物都应该进行仔细的审视（如当下正在进行的有关Donanemab、Lecanemab 以及Aducanumab的临床试验），并使用大量的样本试验对其进行检验，使得他们在未来能够成为可靠且有效的替代终点。

严格的方法对于替代终点的发展意义重大，在Aducanumab获得FDA审批之际，作者回过头来向医学界提出了一个重要的问题——“淀粉样蛋白的载荷量降低就能够等同于治疗阿尔兹海默症吗？”，Aduhelm需要进行确认性临床试验，证明Aduhelm对AD患者认知能力方面的临床益处，这是重要且必要的。

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