最新研究表明：线粒体功能障碍是帕金森病的主要病因

撰文 | xiao xia

帕金森病（Parkinson’s Disease，PD），是一种复杂的神经退行性疾病，是最常见的中枢神经系统变性疾病之一，帕金森病的病因和发病机制仍不十分清楚，通常认为老龄化（Aging）、遗传（Genetics）和环境因素（Environment）及其相互作用参与了帕金森病的发生发展。

帕金森病是典型的神经退行性疾病，主要影响65岁以上的老年人群（发病率接近2%）。我国已全面进入老龄化社会，保守估计约有400万帕金森病患者，给人民健康与社会保障带来巨大负担。

由于多巴胺能神经元的丧失，帕金森病（PD）患者表现出运动功能障碍，这与致病性α-突触核蛋白聚集体和路易小体有关。随着 PD 的进展，这些聚集体会堆积在大脑区域从而导致痴呆。已经确定了几种与家族性 PD 相关的基因突变，然而，家族性 PD 仅占所有 PD 病例的大约 5%，散发性PD（sPD）的病因仍然未知。

已经报道了功能性干扰素-β ( Ifnb ) 或其受体干扰素-α/β 受体 ( Ifnar ) 的缺乏导致类似 PD 的病理和行为。神经外胚层细胞不存在Ifnar，Ifnb是一种 I 型干扰素和免疫调节细胞因子，参与先天抗病毒免疫防御并调节神经炎症。PD 的进展与神经炎症有关，包括常驻小胶质细胞和星形胶质细胞的激活，这会加剧疾病晚期的病理。然而，尚未确定Ifnb信号在 sPD 患者的神经变性和神经炎症中的功能。

2021年7月8日，丹麦哥本哈根大学的研究团队在 Molecular Psychiatry 期刊发表了题为：PIAS2-mediated blockade of IFN-β signaling: a basis for sporadic Parkinson disease dementia 的研究论文。

该研究表明，占据帕金森病病例超过90%的散发性帕金森病（sPD），是由调节神经细胞动力源线粒体的通路阻塞引起的。阻塞导致大量受损线粒体积累，无法为细胞产生足够能量，进而导致神经元逐渐死亡，最终导致帕金森病症状。

更重要的是，该研究确定了散发性帕金森病（sPD）患者中的关键基因突变 PIAS2，证实了JAK-STAT2-PIAS2 通路的调节对于轴突生长与神经元存活和兴奋至关重要。因此，该通路有望作为治疗靶点。

研究团队结合并分析了四个GSEA数据集，这些数据集来自帕金森病患者和健康对照。他们研究了帕金森病患者的哪些基因模式受到干扰，尤其是那些患有痴呆症的帕金森病患者。他们发现细胞因子-细胞因子受体相互作用通路受到显著调节，强调了其在 PD 中的重要性。

为了验证这些结果，他们从一个单独的sPD患者和健康对照的内部队列中检测了细胞因子-细胞因子受体相互作用途径中指定基因的表达情况。

在sPDD（痴呆）患者中，IFNG、IFNGR1和STAT4高度失调。证实了细胞因子信号失调与帕金森病进展为痴呆症相关。细胞因子-细胞因子受体和JAK-STAT信号通路都包含几种 I 型干扰素--IFNAs 、IFNB1和 IFNAR以及下游分子如 JAKs、STAT2 和PIAS2。

为了确定有缺陷的神经元 IFNβ-IFNAR 信号与 PD 的相关性，研究团队生成了一个常见的 I 型 IFN 基因特征， 并将其与 GSEA 数据集进行了比较。

结果显示，这一通路的负调节因子PIAS2，IFNAR1，JAK和STAT在sPDD患者的神经元中上调，表明IFNβ-IFNAR信号通路整体被阻断。

为了确定IFNβ-IFNAR信号中的基因序列变异是否与sPD相关，研究团队分析了包括上万例PD病例和对照的GWAS数据集，确定了43个与sPD患者相关的显著序列变异，其中，PIAS2相关的序列变异达到54个。此外，sPDD患者在神经元中表达较高水平的PIAS2 mRNA和蛋白。

这些发现促使他们研究 PIAS2 如何影响 PD 的临床和病理--特别是与痴呆进展相关的认知功能。

为了确定PIAS2在大脑中的功能，他们在小鼠大脑中单独或与人α-突触核蛋白一起在神经元启动子下过表达PIAS2，这导致小鼠运动和认知损伤，并与神经内磷酸化（p）α-突触核蛋白积累和多巴胺能神经元丢失相关。

进一步研究发现，神经元PIAS2的异位表达阻断了有丝分裂吞噬，增加了衰老线粒体和氧化应激的积累。相反，PIAS2基因敲除在恢复线粒体内稳态、氧化应激和pERK1/2-pP53信号通路，挽救了Ifnb–/–小鼠PDD的临床病理表现。

因此，该研究结果意味着 PIAS2 的失调会在多个水平上针对一系列信号蛋白促进帕金森病发展，这些蛋白的多方面功能汇聚在一起以破坏神经元稳态和功能。该发现有望使 PIAS2 成为未来治疗帕金森病的新靶标。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41380-021-01207-w