如何预防肾结石

钙性结石

一般来说，肾结石根据其主要晶体组成进行分类（图1）。来自不同地区的几项研究一致报道，所有肾结石中最常见的无机成分是钙[13，14]。钙结石最常由草酸钙（CaOx）制成，可以均匀制成，也可以与其他方法混合，例如磷酸钙（CaP）[13，14]。CaOx根据其水合状态有3种晶型。这些包括一水合CaOx（COM;爸爸2O4·H2O），二水合CaOx（COD;爸爸2O4·2H2O）和三水合CaOx（CaC2O4·3H2其中，COM（也称为whewellite）是临床结石中最常见的水合物形式，其次是COD（也称为weddellite）[13]。高钙尿症、高草酸尿症、低枸橼酸尿症和低镁尿症已被公认为钙结石的主要风险。特别是，高草酸尿有利于尿COM结晶，而高钙尿有利于尿COD结晶[14]。磷灰石形式的CaP，羟基磷灰石[Caa5（邮政4)3OH]或碳磷灰石（碳酸磷灰石）[钙10（邮政4)6一氧化碳3]，比刷子（CaHPO）更常见4·2H2O） [13，14]。纯CaP石很少见，因为它通常与其他晶体混合，尤其是CaOx。CaOx和CaP都有一些常见的代谢危险因素，如高钙尿症和低柠檬酸尿症。然而，CaP晶体更容易受到尿液pH的影响[14]。

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图1

鸟粪石

鸟粪石包括磷酸铵镁（MgNH4采购订单4·6H2O）通常被称为感染结石。鸟粪石通常与石基质中的CaOx和CaP结合，尤其是碳磷灰石[15]。这种类型的结石与产脲酶细菌（如变形杆菌属和克雷伯菌属）的尿路感染有关[16]。这种感染导致铵的产生增加，导致尿碱化，从而促进鸟粪石晶体的形成[16]。正如预期的那样，最近的一项研究表明，肾结石基质中具有高鸟粪石成分的结石形成者与变形杆菌属的尿培养阳性有关[17]。除产脲酶外，其他细菌（即大肠埃希菌和肠球菌属）也与鸟粪石有关[16，17]。有趣的是，在某些地区，这种结石类型在女性中比在男性中更常见[18]。

尿酸结石

尿酸结石包括通常在酸性尿液中结晶的尿酸晶体，大多数尿酸晶体为二水合物形式[14]。这种结石类型在 2 型糖尿病和肥胖患者中特别常见。近年来，男性尿酸结石的患病率似乎在增加[18]。然而，尿酸晶体大多与其他类型的晶体混合[18]。高尿酸尿症和持续或过低的尿pH值（酸性尿液）是尿酸结石形成的主要危险因素。

胱氨酸结石

胱氨酸结石是一种罕见的肾结石类型，与胱氨酸尿症（一种遗传性疾病）有关。它是由常染色体隐性基因引起的，例如调节肾胱氨酸转运蛋白的SLC3A1[19]。这种遗传性疾病导致胱氨酸转运缺陷，导致尿胱氨酸重吸收减少，随后尿胱氨酸浓度升高或胱氨酸尿[20]。在正常尿pH值（低于6.5）下，胱氨酸相对不溶于尿液，导致其沉淀、结晶并形成胱氨酸结石[19，20]。

肾结石形成的简要机制

CaOx结石是最常见的类型，根据其主要位置，可以通过2种主要机制形成（图2）。第一种机制起源于管腔（即管内机制），而第二种机制主要发生在间隙内（即间质机制）。第一种机制始于结晶盐的过饱和度，然后在肾小管腔内结晶[8]。然后，晶体通过晶体生长、聚集和粘附在肾小管上皮细胞顶端侧而保留在管腔内[21]。某些晶体结合蛋白的表面表达增加促进了膜上的晶体粘附[21]。一些研究报道了刺激导致晶体结合蛋白的表面表达增加，例如钙诱导的膜联蛋白A1过表达、草酸盐诱导的α烯醇化酶过表达和尿酸诱导的热休克蛋白过表达90[22]。粘附的晶体可以进一步生长和自我聚集，直到它们无法通过肾小管腔，从而积聚在肾小管内并阻碍肾小管液体流动[8]。

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图2

第二种机制最初发生在肾间质处，形成所谓的Randall斑块，这是间质羟基磷灰石CaP晶体沉积和组织炎症的结果[23]。在有利于过饱和度的微环境中，CaP通常主要在肾状间质中Henle袢细肢的基底膜处结晶[23]。然后，间质CaP晶体的积累会触发炎症过程，导致兰德尔斑块形成。在该位置（主要位于状尖端及其附近），其中一些Randall斑块可侵蚀到CaOx通常浓缩并结晶的盆腔系统[8，23]。CaOx晶体随后沉积在侵蚀的Randall斑块上，然后作为结石病灶，结石开始形成[8，23]。

搜索策略和选择标准

本节使用的数据主要来自使用图3所示的检索参数和条件从PubMed检索中检索的先前发表的文章。仅包括2012-2022年期间以英文发表的原始文章，而不包括冗余和全文无法访问的文章。此外，不符合此类检索参数和标准但与本节内容相关且必不可少的文章[例如，美国泌尿外科协会（AUA）[9]，欧洲泌尿外科协会（EAU）[10]，加拿大泌尿外科协会（CUA）[11]和亚洲泌尿外科协会（UAA）的最新指南[12]]被列入，以便进行更完整的讨论。

1. 图3
   

液体摄入和利尿增加

脱水被认为是 KSD 的一般风险。增加液体摄入量以维持水合状态和降低尿浓度是预防 KSD 的长期且公认的建议。利尿是一种增加尿量的过程，可以通过大量液体摄入和使用利尿剂来实现。利尿过程增加的尿流速和/或减少水的重吸收会导致尿量增加和尿渗透压降低。请注意，AUA、EAU、CUA 和 UAA 一致建议将尿量维持在 >2.0–2.5 L/d，液体摄入量为 2.5–3.0 L/d [[9]， [10]， [11]， [12]]。 一项临床试验证实，高尿量与钙结石复发风险较低之间存在关联[24]。因此，大量饮水通常是预防KSD的初始策略[24，25]。在过去的十年中，增加饮水量与预防KSD的相关性一直得到证实[[26]，[27]，[28]]。

一些日常饮用的饮料，如咖啡，也可以发挥利尿作用。与咖啡类似，茶和酒精的利尿作用也有报道。一项meta分析报道，饮用咖啡、茶和酒精等几种饮料可能与KSD风险降低有关[29]。最近一项基于人群的前瞻性队列研究分析了来自英国生物样本库的439，072例受试者的数据，结果也表明，大量摄入和摄入咖啡、茶和酒精可以减少第一次结石发作的住院率[30]。

一项体外结石形成研究发现，正常受试者和结石形成者尿液被水合稀释后CaOx结晶和聚集减少也并非出乎意料[31]。钙结石调节蛋白OPN的表达也受水合状态的影响[32]。请注意，OPN在肾结石形成中表现出双重调节作用[33]。虽然它促进CaOx晶体在肾小管细胞表面的粘附[34]和自我聚集[35]，但它抑制晶体生长[36]。脱水大鼠肾组织中OPN表达显著增加，而高液体摄入会降低该蛋白的组织表达[32]。此外，结石形成者肾密度升高，液体摄入增加12个月的患者肾密度显著下降[37]。所有这些发现都表明，大量液体摄入不仅可以通过增加晶体消除速率（通过更高的尿流速）来预防KSD，还可以通过影响其他结石形成步骤，例如结晶，晶体 - 细胞粘附和晶体聚集。

生活方式和习惯的改变

肥胖和超重也被认为是KSD的危险因素[38，39]。因此，EAU和UAA建议减重以维持正常的体重指数，以降低KSD的风险[10，12]。一项体内研究还显示，通过限制食物和运动减轻体重可增加尿枸橼酸盐排泄，降低KSD风险[40]。身体活动和锻炼可以减少和保护几种疾病和紊乱。一项纳入近90，000例女性的大型队列研究表明，体力活动（无论强度如何）可预防KSD，绝经后女性体力活动与KSD风险降低相关证明了这一点[41]。一项meta分析纳入了3例大型前瞻性队列，共纳入>200万例受试者，结果显示，女性发生肾结石的风险较低与体力活动水平较高相关[000]。然而，多因素调整后未发现独立关联[42]。同样，后来的一项meta分析也显示，体力活动与KSD风险之间没有关联[42]。然而，一项对华南地区KSD患者的问卷调查分析显示，体力活动是KSD的保护因素之一[43]。在两性中，身体活动与KSD患病率呈负相关。此外，在运动员中也发现了一些保护因素，如高尿镁[44]。相反，这些运动员还发现了肾结石形成的几个危险因素（如脱水、尿钙、尿酸钠浓度高以及尿枸橼酸盐浓度低）[45]。从这些数据来看，身体活动和锻炼对KSD的真正益处仍然存在争议，需要进一步阐明，对几个变量或混杂因素进行调整。另一个还应考虑的因素是剧烈体力活动和运动期间和之后的水合作用状态，这会导致严重的出汗和水分流失。

还研究了工作环境和气候变化对KSD风险的影响[[46]，[47]，[48]]。 在高温地区钢铁行业工作的工人出现肾结石形成的危险因素增加，如低枸橼酸尿症和低尿量[49]。因此，其中KSD患病率高于一般人群[50]。相应地，经常在高温环境中工作的土木建筑工人的KSD患病率高于一般人群[51]。从这些数据来看，与高温相关的KSD患病率较高似乎是由严重的出汗和脱水引起的。因此，可以考虑增加液体摄入量以降低这些工人患KSD的风险。

尽管一些研究清楚地表明吸烟者患几种肾脏疾病的风险增加，但令人惊讶的是，吸烟与KSD的相关性存在争议。其中一项研究表明，吸烟会增加KSD的风险，因为结石形成者吸烟者的百分比高于健康个体[52]。然而，后来的研究表明，吸烟与KSD风险[53]及其复发[54]之间没有显著关联。伊朗最近的一项研究发现，结石形成者的吸烟习惯高于健康受试者，但在与其他因素调整后未发现关联[55]。然而，台湾最近的一项研究表明，与未暴露的非吸烟者相比，非吸烟者的被动吸烟与更高的KSD发病率相关[56]。这些数据表明，二手烟是肾结石发生的风险[56]。基于这些参考文献，应建议避免吸烟和二手烟来预防KSD，但仍需要更有力的证据。

饮食管理

一些饮食方式，如地中海饮食模式（定义为大量食用含有单不饱和至饱和脂肪酸的植物源性食物和低食用肉类），与较低的KSD风险相关[[57]，[58]，[59]]。 几种代谢异常，如高钙尿症、高草酸尿症、低柠檬酸尿症、低镁尿症和高尿酸尿症，是肾结石形成的已知危险因素。因此，饮食调整可以纠正这些代谢异常，降低KSD风险，并预防新发和复发性肾结石[[60]，[61]，[62]，[63]，[64]，[65]，[66]]。

天然生物活性化合物

在过去的十年中，膳食植物在KSD中的有益作用[[112]，[113]，[114]，[115]，[116]]以及各种植物提取物的抗岩活性[[117]，[118]，[119]，[120]，[121]，[122]，[123]，[124]，[125]]和生物活性化合物[[126]，[127]，[128]，[129]，[130]]已被广泛研究。最近的综述总结了膳食/药用植物及其生物活性化合物预防和治疗肾结石的证据[131，132]。本文选择讨论其中一些抗岩石生物活性化合物及其分子机制的最新研究。

药物

对于一些新发或复发性 KSD 高风险的个体，可能需要药物治疗。许多类型的药物是众所周知的，并广泛用于预防结石复发，例如利尿剂，柠檬酸钾，碳酸氢钾，碳酸氢钠，别嘌呤醇，硫普罗宁，乙酰异羟肟酸和硫代硫酸钠[10，[142]，[143]，[144]，[145]，[146]，[147]，[148]，[149]， [150]]。推荐使用利尿剂（如噻嗪类）进行药物诱导利尿，以预防结石复发并减少尿钙排泄[151，152]。不同指南一致推荐在复发性钙结石形成者和高钙尿症患者中使用噻嗪类药物[153]。这些噻嗪类药物的类型和剂量略有不同：氢氯噻嗪25mg，每日两次（AUA，EAU和CUA）或50mg每日一次（AUA，EAU，CUA和UAA）;氯噻酮 25 毫克，每日一次（AUA、EAU、CUA 和 UAA）或 50 毫克，每日一次（CUA）;吲达帕胺1.25mg，每日一次（CUA）或2.5mg，每日一次（AUA，EAU和UAA）。一项针对老年人的回顾性队列研究显示，低剂量和高剂量时噻嗪类药物对KSD的保护作用相似[151]。然而，不推荐长期使用噻嗪类药物治疗复发性KSD，因为存在潜在的不良反应[152]。如果长期使用不可避免，应考虑补钾（枸橼酸钾或氯化钾），因为这些药物常见的是低钾血症[11，12]。

另一种预防肾结石复发的常用药物是碱性柠檬酸盐，特别是枸橼酸钾，AAU、EAU、CUA 和 UAA 推荐将其用于碱化复发性钙结石、低枸橼酸尿症、尿酸结石和胱氨酸结石患者的尿液[[9]， [10]， [11]， [12] ].除尿碱化外，一项关于遗传性高钙尿形成结石大鼠的体内研究发现，给予枸橼酸钾可导致尿枸橼酸盐升高和尿钙浓度降低[154]。柠檬酸盐可能结合胃肠道中的钙，从而减少肠道钙的吸收[154]。柠檬酸盐也可结合尿钙，导致尿钙过饱和度下降[154]。最近的一项研究一致表明，口服枸橼酸钾可减少CaOx结石形成者伴有高钙尿症的尿钙排泄[155]。最近的另一项研究表明，噻嗪类药物（特别是氯噻酮）在减少CaP结石方面比柠檬酸钾更有效[156]。联合使用这两种药物（氯噻酮和枸橼酸钾）比单独使用每种药物更能预防高钙尿症大鼠的CaOx结石[2]。此外，碳酸氢钠和碳酸氢钾常用于纠正代谢性酸中毒（低枸橼酸尿症的诱发因素之一）[157，150，158]。长期摄入枸橼酸钾可能导致一些不良反应，如腹痛和其他胃肠道症状[159]。由于这些副作用和负担能力问题，可以使用替代碱化剂预防肾结石[160]。虽然替代的非处方口服碱化剂可显著节省成本，但其柠檬酸盐和碱当量也降低了[161]。需要进一步的研究来解决其与柠檬酸钾相比的成本效益。柠檬酸钾的剂量各不相同（EAU 推荐的每日 162-3 mmol 10 或 2 次，CUA 记录的每日 3-30 mEq 分 60 或 2 次剂量）。更重要的是，尿酸结石形成者的尿pH值目标>3.6-0.6（AUA、CUA和UUA），胱氨酸结石形成者的尿pH值目标>5.7-0.7（AUA、EAU、CUA 和UUA）[[5]，[9]，[10]，[11]]。

别嘌呤醇是AUA推荐的另一种用于治疗CaOx结石形成者的药物，用于预防高尿酸尿症（无论血清尿酸浓度如何）和正常尿症患者的结石复发[9]。然而，CUA推荐仅对钙结石合并高尿酸血症患者使用别嘌呤醇，以预防结石复发，但不推荐用于正常尿酸血症患者[11]。最后，上述药物也适用于预防尿酸结石[142，163，164]。但是，应定期检查其不良反应。

根除细菌

产脲酶细菌的尿路感染与鸟粪石结的形成有关。然而，UTI对其他肾结石类型的病因学影响也有证据[165]。来自结石形成器和结石基质（病灶和外周）的尿液细菌培养发现，大肠杆菌是所有这些类型临床样本中最常见的病原体，这意味着大肠杆菌可能导致肾结石形成[165]。有趣的是，只有完整的活细菌才能促进CaOx晶体的生长和聚集，而完整和破碎的大肠杆菌没有促进作用[166]。后来的一项研究报道，从结石形成者的尿液中分离出的大肠杆菌衍生的外膜囊泡（OMV）可促进CaOx结晶、晶体生长和聚集[167]。来自大肠杆菌的OMV的促进活性由OMV表面的伸长因子（EF）-Tu介导，使用针对EF-Tu的特异性抗体中和可显着降低这种促进活性[167]。有趣的是，与从UTI患者的非结石形成者尿液中分离的大肠杆菌相比，从结石形成者尿液中分离的大肠杆菌EF-Tu含量更高[167]。除OMV外，最近的一项研究报道，源自活大肠杆菌的鞭毛也促进CaOx结晶、晶体生长和聚集[168]。除大肠杆菌外，其他细菌如肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌也存在于结石病灶和皮质以及结石形成的尿液中[165]。这些细菌还对CaOx的生长和聚集发挥促进活性[166]。

传统上，增加饮水量是预防尿路感染的策略之一。因此，增加饮水量和利尿可以在许多方面降低KSD的风险。应考虑清除感染源（例如清除结石）以根除细菌，尤其是复发性UTI患者[169]。此外，使用基于尿液和/或结石基质细菌培养的抗生素可能能够防止复发性结石形成。然而，应仔细考虑抗生素根除细菌，因为已在尿液和结石基质中分离出的细菌中检测到多重耐药性[165]。某些类别的抗生素与KSD或晶体诱发肾病的风险增加有关[170]。在成年早期和中年使用抗生素治疗>2个月也与晚年KSD风险较高有关[171]。此外，最近的一项研究发现，使用抗生素可能会抑制肠道微生物组中的甲酸草酸杆菌[172]。因此，可以使用抗生素根除细菌，但要严格谨慎并密切监测。

益生菌

与泌尿致病菌相反，越来越多的证据表明，一些益生菌，特别是草酸降解细菌（如草酸杆菌属、乳酸杆菌属和双歧杆菌属，对KSD具有保护作用。O. formigenes是一种厌氧和草酸盐降解细菌。这种类型的益生菌通常存在于肠道内。最近的一项研究显示，与健康受试者相比，结石形成者肠道中产甲烷菌的丰度相对较少[181]。有趣的是，产甲烷菌的丰度与尿草酸浓度呈负相关[181]。请注意，胃肠道草酸盐稳态是由于福米亚菌与许多其他微生物群之间的协同作用，而不是单独使用甲酸奥菌[182]。除产菌外，其他益生菌（如乳杆菌属和双歧杆菌属）也能够降解肠道草酸盐并减少尿草酸盐排泄[183，184]。最近另一项在尿石症黑腹果蝇模型中进行的研究表明，枯草芽孢杆菌可以减少CaOx结石的形成[185]。此外，最近的一项研究发现，在不同的饮食模式/风格下，肠道微生物群的多样性和丰度存在很大差异[186]。因此，肠道益生菌预防KSD的功效会受到饮食的影响。